美國Dana–Farber癌癥研究所J?nne報(bào)告，攜帶KRAS G12C特定突變的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者，在研藥物Adagrasib治療的緩解率為42.9%，且對腦轉(zhuǎn)移灶也有抗瘤活性。(N Engl J Med. 2022年6月3日在線版 DOI: 10.1056/NEJMoa2204619; 2022 ASCO年會. 摘要號9002)

約1/4的NSCLC患者攜帶KRAS突變，約13%的NSCLC受KRAS G12C突變所驅(qū)動。曾幾何時(shí)，KRAS突變幾乎一直被認(rèn)為是不可成藥的靶點(diǎn)。但2021年，美國FDA批準(zhǔn)的Sotorasib就是首個(gè)靶向G12C突變的非小細(xì)胞肺癌藥物。該項(xiàng)代號為KRYSTAL-1的Ⅱ期試驗(yàn)入組抗PD-1/PD-L1免疫治療和含鉑化療失敗的患者，給予Adagrasib 600 mg bid治療，直至疾病進(jìn)展、出現(xiàn)不可接受的毒性或死亡。主要終點(diǎn)為盲態(tài)獨(dú)立中央監(jiān)察委員會評估的客觀緩解率(ORR)。

結(jié)果顯示，截至2021年10月15日，中位隨訪12.9個(gè)月，116例此類患者接受了治療。在112例基線時(shí)有可測量疾病的患者中，確認(rèn)的ORR為42.9%(48例)，中位緩解持續(xù)時(shí)間為8.5個(gè)月(95%CI 6.2~13.8個(gè)月)，中位無進(jìn)展生存期為6.5個(gè)月(95%CI 4.7~8.4個(gè)月)。完全緩解1例，部分緩解率為42%，疾病穩(wěn)定至少6周者逾36%。只有5.4%的患者將疾病進(jìn)展作為最佳總緩解。

截至2022年1月15日(中位隨訪15.6個(gè)月)，中位總生存期為12.6個(gè)月(95%CI 9.2~19.2個(gè)月)。估計(jì)的1年OS約51%。

基線時(shí)約42例有中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)轉(zhuǎn)移。在33例既往接受過治療的穩(wěn)定性中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者中，中位隨訪15.4個(gè)月，顱內(nèi)確認(rèn)的ORR為33.3%(95%CI 18.0%~51.8%)。顱內(nèi)緩解的中位持續(xù)時(shí)間為11.2個(gè)月，中位PFS為5.4個(gè)月。

治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為97.4%，其中1~2級為52.6%，≥3級為44.8%(包括2例5級事件)，其所致停藥率為6.9%。

研究者表示，攜帶KRAS G12C突變的腫瘤細(xì)胞通常會繼續(xù)增殖，因此可能持續(xù)抑制。Adagrasib經(jīng)過優(yōu)化，半衰期可長達(dá)23小時(shí)，且具有穿透中樞神經(jīng)系統(tǒng)的能力，其臨床活性已在其他攜帶KRAS G12C突變的腫瘤患者被證實(shí)，包括結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、膽管癌和其他癌癥。目前正在進(jìn)行一項(xiàng)確認(rèn)性的Ⅲ期試驗(yàn)KRYSTAL-12，入組攜帶KRAS G12C突變的、經(jīng)治的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，以評估Adgrasib對比多西他賽的療效 (編譯 王利軍)