挪威卑爾根大學(xué)L?nning等報(bào)告的一項(xiàng)病例對(duì)照的結(jié)果表明，正常組織 BRCA1基因啟動(dòng)子甲基化與三陰性乳腺癌 （TNBC）和高級(jí)別漿液性卵巢癌 （HGSOC）事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，對(duì)預(yù)測(cè)這些癌癥具有潛在意義。這些發(fā)現(xiàn)值得進(jìn)一步研究以確定腫瘤抑制基因的甲基化是否是其他癌癥的風(fēng)險(xiǎn)因素。（JAMA Oncol. 2022 年 9 月 8 日在線版 doi:10.1001/jamaoncol.2022.3846）

約 25%的TNBC和10%~20%的HGSOC攜帶 BRCA1基因啟動(dòng)子甲基化。雖然在一些個(gè)體的正常組織中觀察到結(jié)構(gòu)性BRCA1 基因啟動(dòng)子甲基化，但正常組織甲基化作為 TNBC 或 HGSOC 風(fēng)險(xiǎn)因素的潛在作用尚不清楚。

該研究的目的是評(píng)估白細(xì)胞 BRCA1 啟動(dòng)子甲基化與隨后發(fā)生 TNBC 和 HGSOC 的風(fēng)險(xiǎn)之間的潛在關(guān)聯(lián)。

該病例對(duì)照研究包括參加女性健康倡議研究的婦女，這些女性在入組前未接受過(guò)乳腺癌或卵巢癌的診斷。在嵌套病例對(duì)照設(shè)計(jì)中，共有 637 例發(fā)生 TNBC 事件的女性，511例發(fā)生HGSOC事件的女性與無(wú)癌癥對(duì)照者（分別為1841位和2982位）相匹配。中心醫(yī)療記錄審查后確診癌癥。通過(guò)大規(guī)模平行測(cè)序，分析在入組時(shí)收集的血液樣本的 BRCA1 基因啟動(dòng)子甲基化。該研究于 2019 年至 2022 年在Mohn癌癥研究實(shí)驗(yàn)室（挪威卑爾根）進(jìn)行。

主要結(jié)果是通過(guò) Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析BRCA1基因甲基化與TNBC事件和HGSOC 事件之間的相關(guān)性。

結(jié)果在TNBC 組的2478 例病例和對(duì)照者，HGSOC組的3493例病例和對(duì)照者中，分別有 7例（0.3%）和3 例（0.1%）美洲印第安人或阿拉斯加原住民，46 例（1.9%）和30例（0.9%）亞裔，1例（0.04%）和1例 （0.03%） 是夏威夷原住民或太平洋島民，326例（13.2%）和125例（3.6%）是黑人或非洲裔，56例（2.3%）和116例（3.3%）是西班牙裔，2046例（82.6%）和3257例（93.2%）是白人，35例（1.4%）和35例（1.0%）是多種族的。

入組時(shí)的中位年齡為 62歲（范圍50~79歲），至診斷的中位間隔分別為 9年（TNBC組）和10年（HGSOC組）。194 例（5.5%）對(duì)照者存在甲基化 BRCA1 等位基因。甲基化與發(fā)生 TNBC（12.4% 甲基化；HR=2.35，95%CI 1.70~3.23，P<0.001）和發(fā)生 HGSOC（9.4% 甲基化；HR=1.93，95%CI 1.36~2.73，P<0.001） 的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

如果將分析限制在采樣和癌癥診斷超過(guò) 5 年，則產(chǎn)生相似的結(jié)果（TNBC：HR=2.52，95%CI 1.75~3.63，P<0.001；HGSOC：HR=1.82，95%CI 1.22~2.72，P=0.003）。在個(gè)體的同一等位基因上觀察到 BRCA1 甲基化，表明來(lái)自單個(gè)甲基化事件的克隆擴(kuò)增。BRCA1甲基化與種系致病變異狀態(tài)間無(wú)相關(guān)性。 （編譯 朱日新）