中國科學(xué)院國家納米科學(xué)中心趙瑞芳等利用誘導(dǎo)多能干細胞（iPSC）與腫瘤細胞之間的共同抗原特性，開發(fā)了一種新型疫苗。（Nat Biomed Eng. 2024年12月27日在線版）

該研究表明iPSC的膜可以作為腫瘤抗原庫，并且由這種膜包裹的自組裝商業(yè)佐劑組成的納米顆粒疫苗可以強烈刺激先天免疫，逃避抗原特異性耐受，并激活B細胞和T細胞反應(yīng)，這是由腫瘤細胞膜和多能干細胞膜之間共有的大量抗原表位介導(dǎo)的。

在小鼠中，該疫苗在腫瘤攻擊后引發(fā)了全身性抗腫瘤記憶T細胞和B細胞反應(yīng)以及腫瘤特異性免疫反應(yīng)，并抑制了黑色素瘤、結(jié)腸癌、乳腺癌和術(shù)后肺轉(zhuǎn)移的進展。利用多能干細胞膜和腫瘤膜共有的抗原可促進通用腫瘤疫苗的開發(fā)。

疫苗可產(chǎn)生長期記憶和保護性免疫反應(yīng)，被作為預(yù)防腫瘤的有力手段，減少癌前病變和腫瘤的發(fā)生。疫苗用于預(yù)防病毒感染相關(guān)腫瘤已取得成效，如針對HPV和HBV的疫苗已獲批用于預(yù)防宮頸癌和肝細胞癌。其他疫苗開發(fā)從針對致癌病毒如人類愛潑斯坦-巴爾病毒和人類T細胞白血病病毒，進展到在人源化小鼠中評估疫苗保護效應(yīng)。多數(shù)類型腫瘤是非病原相關(guān)的腫瘤，靶向腫瘤抗原的預(yù)防性疫苗只能針對表達特定抗原的腫瘤提供免疫保護。已知的腫瘤抗原僅在特定類型腫瘤中表達。

為實現(xiàn)廣泛的腫瘤預(yù)防，該研究從腫瘤細胞生理的角度出發(fā)，捕捉腫瘤共性特征來尋找共享抗原。例如，正常細胞變成腫瘤細胞時，會獲得某些特定的功能如持續(xù)增殖，而這些增殖的特征與iPSC類似。這些改變包括維持增殖信號，實現(xiàn)復(fù)制永生，抵抗細胞死亡，逃避生長抑制因子和避免免疫破壞。這種重要的腫瘤共有的特征可以作為通用癌癥免疫預(yù)防的候選靶，消除了鑒定一系列腫瘤共有抗原或抗原組合的需要。iPSC在癌癥共有的基本特征方面與腫瘤細胞有相似之處，如維持增殖信號和實現(xiàn)復(fù)制永生化。這可能是因為iPSC的重編程部分代表了體細胞的致癌作用，iPSC來源于引入Oct4、Sox2、c-Myc和Klf4的終末分化的體細胞。

研究者假設(shè)，在細胞轉(zhuǎn)化為可持續(xù)增殖的細胞時，包括持續(xù)增殖等共性特征相關(guān)的基因驅(qū)動細胞膜上表達一類特征蛋白質(zhì)，且這個特質(zhì)蛋白組可以作為反映腫瘤特征的共享抗原庫。

為驗證這一假說，研究制備出基于多能干細胞膜的預(yù)防性腫瘤納米疫苗（iPM nanovax），提示該納米疫苗能顯著激活B細胞和T細胞免疫反應(yīng)，iPM nanovax可以有效地刺激先天免疫，并產(chǎn)生B細胞和T細胞反應(yīng)的強烈激活，在多種臨床前癌癥預(yù)防模型中展現(xiàn)出顯著的抗腫瘤免疫保護作用。

在此基礎(chǔ)上，研究者開發(fā)了鑒定細胞膜上腫瘤共享抗原的方法，鑒定出膜上與免疫原性相關(guān)的腫瘤共享抗原肽。這些抗原具備廣譜的腫瘤預(yù)防能力，可在健康人外周血單核細胞中誘導(dǎo)顯著的抗原特異性免疫反應(yīng)。研究證明了這些腫瘤共享抗原具有良好的安全性，不會引起自體免疫安全風險。

這一利用細胞無限增殖能力的共享表型，進行腫瘤共享抗原開發(fā)的策略，避免了鑒定單一抗原或抗原組合的繁瑣過程，提升了抗原鑒定效率，為廣譜腫瘤預(yù)防性疫苗研發(fā)提供了新思路。

（編譯 趙錫明）