北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院彭智教授報告了PD-L1/TGF-βRII雙功能融合蛋白SHR-1701聯(lián)合或不聯(lián)合CAPOX，一線治療HER2陰性晚期G/GEJA的全國多中心Ⅲ期臨床研究的骨髓抑制相關(guān)結(jié)果。研究顯示，針對HER2陰性胃/胃食管交界處腺癌（G/GEJA），SHR-1701可改善化療相關(guān)骨髓抑制的潛力。（摘要號 335）

阻斷TGF-β信號通路有助于促進化療誘導(dǎo)的骨髓抑制的恢復(fù)。SHR-1701是一種雙功能融合蛋白，可同時靶向PD-L1和TGF-β通路。

在這項多中心、隨機、雙盲Ⅲ期研究（NCT04950322）中，在既往未經(jīng)治療的、不可切除的、HER2陰性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性G/GEJA患者中，SHR-1701聯(lián)合CAPOX與安慰劑聯(lián)合CAPOX相比，在總生存期（OS）上顯示出具有統(tǒng)計學(xué)意義且有臨床意義的益處（ESMO 2024，LBA60）。在此報告SHR-1701對化療相關(guān)骨髓抑制的影響。

總計有364例和366例患者分別在SHR-1701組和安慰劑組接受了指定治療。截至2024年5月20日，根據(jù)Kaplan-Meier估計的中位隨訪時間為13.6個月，兩組所有藥物的暴露持續(xù)時間相似。治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率總體相當(dāng)（任何級別：SHR-1701組為97.8%，安慰劑組為98.4%；≥3級：62.6% vs. 59.0%）。SHR-1701組將任何級別血小板計數(shù)減少、中性粒細胞計數(shù)減少和白細胞計數(shù)減少的發(fā)生率分別降低了8.7%、10.1%和11.2%，≥3級不良事件的發(fā)生率分別降低了9.1%、4.3%和1.6%。與安慰劑組相比，SHR-1701組使用血小板生長因子（30.2% vs. 42.9%）和白細胞生長因子（32.7% vs. 39.6%）的患者均較少。

研究者說

該研究中，SHR-1701具有降低骨髓抑制發(fā)生的作用，究其機制，可能與TGF-β通路相關(guān)。TGF-β通路可以抑制造血干細胞的分化，而SHR-1701對TGF-β的抑制作用可能阻斷上述過程。我們在此項研究中非常明顯的看到了，SHR-1701對血小板減少、白細胞減少、中性粒細胞的減少的緩解作用，為其后續(xù)在臨床實踐中與化療聯(lián)合提供了重要參考。另一個PD-L1/TGF-β雙功能融合蛋白M7824同樣在臨床試驗中也顯示對骨髓的保護作用。已開展相關(guān)研究工作，為未來更好地理解其對骨髓抑制的保護作用提供參考，更好地為患者服務(wù)。

SHR-1701是我國首個進入臨床的PD-L1/TGF-βⅡ雙特異性抗體。在臨床中，PD-1抑制的有效率不夠理想，基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，除了PD-1以外，免疫逃逸的通路還有TGF-β、TIM-3、CTLA-4等多種方式。進一步的研究證實了腫瘤細胞產(chǎn)生的TGF-β是導(dǎo)致免疫檢查點抑制劑失效的一個重要原因，因此在抑制PD-L1的基礎(chǔ)上，進一步引入TGF-β抑制劑，可能進一步改善對腫瘤的抑制作用。

PD-L1/TGF-βⅡ雙特異性抗體SHR-1701在臨床研究中的表現(xiàn)也反應(yīng)了其機制的優(yōu)勢。我中心所領(lǐng)銜的此項研究證實了SHR-1701聯(lián)合CAPOX方案用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2 陰性胃/胃食管結(jié)合部腺癌（G/GEJA）患者，可較安慰劑聯(lián)合CAPOX組具有顯著的生存獲益，且能夠有效緩解化療導(dǎo)致的骨髓抑制。相信隨著SHR-1701相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的不斷豐富和日漸成熟，其有極大可能改寫HER2陰性胃/胃食管結(jié)合部腺癌的一線治療格局。

如今，SHR-1701還在肺癌、直腸癌、鼻咽癌、宮頸癌等領(lǐng)域相繼展開了探索。而且基于其緩解化療相關(guān)骨髓抑制的特征，SHR-1701與化療等聯(lián)合應(yīng)用具有更大潛力，將為泛癌種治療帶來更多選擇。 （編譯 鄧敏）