?美國紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥中心的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者高突變負(fù)荷與更好的依匹單抗療效相關(guān)。（N Engl J Med. 2014年11月19日在線版）

研究者對來自25例經(jīng)依匹單抗治療患者（11例效果顯著，14例療效欠佳）的腫瘤組織和配對血液標(biāo)本進(jìn)行了全外顯子組測序。通過分析外顯子序列的突變負(fù)荷與療效之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)高突變負(fù)荷者接受依匹單抗可取得長時間獲益，而低突變負(fù)荷者獲益很少或根本不獲益。突變負(fù)荷大于100者與小于100者相比，前者OS明顯占優(yōu)。

通過生物信息學(xué)方法，研究人員在外顯子組中識別出了突變，并確定了它們在激活免疫反應(yīng)中的作用，進(jìn)而識別了提示可能長久獲益的“新表型標(biāo)志”，該“標(biāo)志”在從依匹單抗長久獲益的不同腫瘤患者中很常見。上述觀察經(jīng)對39例患者的分析已加以證實(shí)。

免疫療法起效的前提是腫瘤必須被免疫系統(tǒng)識別為“非己”。而新表位（包括4個氨基酸長短的特異性重復(fù)“四肽”）是T細(xì)胞識別黑色素瘤為“非己”結(jié)構(gòu)的核心，是免疫系統(tǒng)識別和清除腫瘤的基礎(chǔ)。

黑色素瘤、肺癌、頭頸部癌癥、腎細(xì)胞癌和膀胱癌具有高的突變負(fù)荷，這解釋了為何免疫治療在上述腫瘤中有效。腫瘤的遺傳不穩(wěn)定性是免疫治療的靶點(diǎn)。突變負(fù)荷會隨著年齡增長而增加。但重要的是突變的性質(zhì)而非數(shù)量。隨著突變負(fù)荷的增加，高質(zhì)量的突變出現(xiàn)的可能性逐漸增加。有效者的免疫系統(tǒng)可能在其早年由于暴露與特定的細(xì)菌或病毒而產(chǎn)生了特定的記憶T細(xì)胞。當(dāng)接觸類似于上述細(xì)菌或病毒的新抗原時，這些記憶T細(xì)胞會活化免疫反應(yīng)，并使對CTLA-4的阻斷發(fā)揮最佳的臨床作用。

這篇文章首次表明了為什么部分接受依匹單抗治療的患者會出現(xiàn)顯著的療效。在該項(xiàng)報道中，研究人員所提到的通過全外顯子測序以發(fā)現(xiàn)CTLA-4阻斷治療獲益的遺傳學(xué)基礎(chǔ)為后續(xù)采用腫瘤基因組學(xué)預(yù)測免疫治療療效奠定了基礎(chǔ)。

現(xiàn)在的目標(biāo)是盡快使該檢測進(jìn)入臨床，使臨床醫(yī)生能夠明確哪一部分患者可從依匹單抗中獲益，而針對不能獲益的患者采用其他的免疫治療手段。上述觀察結(jié)果也提示在其他的實(shí)體腫瘤和其他的免疫治療中也可能同樣存在可預(yù)測療效的表型簽名。而研究人員也正在利用類似的方法在PD-1抑制劑療效顯著的肺癌患者中尋找新表型。