?美國紀念斯隆·凱特琳癌癥中心的研究團隊發(fā)現(xiàn)，轉移性黑色素瘤患者高突變負荷與更好的依匹單抗療效相關。（N Engl J Med. 2014年11月19日在線版）

研究者對來自25例經依匹單抗治療患者（11例效果顯著，14例療效欠佳）的腫瘤組織和配對血液標本進行了全外顯子組測序。通過分析外顯子序列的突變負荷與療效之間的關系，發(fā)現(xiàn)高突變負荷者接受依匹單抗可取得長時間獲益，而低突變負荷者獲益很少或根本不獲益。突變負荷大于100者與小于100者相比，前者OS明顯占優(yōu)。

通過生物信息學方法，研究人員在外顯子組中識別出了突變，并確定了它們在激活免疫反應中的作用，進而識別了提示可能長久獲益的“新表型標志”，該“標志”在從依匹單抗長久獲益的不同腫瘤患者中很常見。上述觀察經對39例患者的分析已加以證實。

免疫療法起效的前提是腫瘤必須被免疫系統(tǒng)識別為“非己”。而新表位（包括4個氨基酸長短的特異性重復“四肽”）是T細胞識別黑色素瘤為“非己”結構的核心，是免疫系統(tǒng)識別和清除腫瘤的基礎。

黑色素瘤、肺癌、頭頸部癌癥、腎細胞癌和膀胱癌具有高的突變負荷，這解釋了為何免疫治療在上述腫瘤中有效。腫瘤的遺傳不穩(wěn)定性是免疫治療的靶點。突變負荷會隨著年齡增長而增加。但重要的是突變的性質而非數量。隨著突變負荷的增加，高質量的突變出現(xiàn)的可能性逐漸增加。有效者的免疫系統(tǒng)可能在其早年由于暴露與特定的細菌或病毒而產生了特定的記憶T細胞。當接觸類似于上述細菌或病毒的新抗原時，這些記憶T細胞會活化免疫反應，并使對CTLA-4的阻斷發(fā)揮最佳的臨床作用。

這篇文章首次表明了為什么部分接受依匹單抗治療的患者會出現(xiàn)顯著的療效。在該項報道中，研究人員所提到的通過全外顯子測序以發(fā)現(xiàn)CTLA-4阻斷治療獲益的遺傳學基礎為后續(xù)采用腫瘤基因組學預測免疫治療療效奠定了基礎。

現(xiàn)在的目標是盡快使該檢測進入臨床，使臨床醫(yī)生能夠明確哪一部分患者可從依匹單抗中獲益，而針對不能獲益的患者采用其他的免疫治療手段。上述觀察結果也提示在其他的實體腫瘤和其他的免疫治療中也可能同樣存在可預測療效的表型簽名。而研究人員也正在利用類似的方法在PD-1抑制劑療效顯著的肺癌患者中尋找新表型。