?免疫檢查點(diǎn)抑制劑被視為腫瘤治療領(lǐng)域的重要進(jìn)展，其治療黑色素瘤的療效令人印象深刻，并在許多其他類(lèi)型實(shí)體瘤中顯示出治療活性。但因這類(lèi)藥物僅對(duì)約三分之一的患者有效，目前密集開(kāi)展的研究工作都集中在設(shè)法確定哪些患者可從免疫治療獲益上。

《自然》（nature）雜志于11月26日信件形式在線發(fā)布了一個(gè)系列報(bào)道，不但闡述了若干明確的線索，且對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療其他癌癥的療效及發(fā)揮作用的機(jī)制進(jìn)行了論述。

美國(guó)紀(jì)念Sloan Kettering癌癥中心Jedd D.Wolchok教授和Timothy A. Chan教授在述評(píng)中指出：這五封信“列出了越來(lái)越多的對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑治療有效的腫瘤，并描述了對(duì)此類(lèi)治療有效的患者的特征”。

免疫治療突破了黑色素瘤的藩籬

耶魯綜合癌癥中心Herbst等在其中一封報(bào)道中報(bào)道，PD-L1抗體和MPDL3280A治療175例小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、腎細(xì)胞癌和其他實(shí)體瘤患者有效。所有實(shí)體瘤患者總的客觀緩解率（ORR）為36%，6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率為42%。英國(guó)研究者Powles等在另一報(bào)道指出，MPDL3280A治療尿路上皮膀胱癌患者的療效持久。

研究方案中一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)是采用了免疫組化（IHC）檢測(cè)、檢測(cè)了與免疫應(yīng)答相關(guān)的臨床療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物、以及使用了T細(xì)胞運(yùn)輸技術(shù)預(yù)測(cè)患者的治療反應(yīng)。IHC采用治療前獲得的石蠟包埋組織切片。PD-L1表達(dá)檢測(cè)結(jié)果分別被賦分為0分、1分、2分或3分，代表腫瘤細(xì)胞及腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞中PD-L1表達(dá)水平。

Powles等發(fā)現(xiàn)，與IHC 0~1分的患者相比，2~3分患者的ORR更高（43% vs 11%）。Herbst等的研究顯示，對(duì)所有類(lèi)型的腫瘤患者，ORR隨PD-L1表達(dá)水平的下降而下降。IHC 3分患者的ORR高于0分患者（46% vs 13%）。IHC 3分非小細(xì)胞肺癌患者的ORR為83%，6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率達(dá)83%。

Herbst研究團(tuán)隊(duì)中的資深人員Hodi坦言：“這些發(fā)現(xiàn)提示，可將其用作預(yù)測(cè)型生物標(biāo)志物”。

然而，Wolchok和Chan的評(píng)論較為謹(jǐn)慎。他們指出：從PD-1阻斷劑研究首次報(bào)告以來(lái)，眾多研究均聚焦腫瘤細(xì)胞的PD-L1表達(dá)領(lǐng)域，旨在尋找可預(yù)測(cè)療效的生物標(biāo)志物。雖然現(xiàn)已明確，PD-L1陽(yáng)性腫瘤患者接受PD1-通路阻斷劑治療可能更有效，但這不是非此即彼的論斷，PD-L1不能作為可靠的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

加深對(duì)療效預(yù)測(cè)的了解

加州大學(xué)Tumeh等除了發(fā)現(xiàn)PD-L1陽(yáng)性患者可能更有效外，還發(fā)現(xiàn)PD-1阻斷劑還可通過(guò)抑制適應(yīng)性免疫應(yīng)答來(lái)誘導(dǎo)腫瘤緩解。Pembrolizumab治療晚期黑色素瘤大獲成功，但問(wèn)題是其僅對(duì)約30%的患者有效。研究者通過(guò)研究來(lái)明確免疫細(xì)胞的不同表型、分布密度和位置，發(fā)現(xiàn)在腫瘤浸潤(rùn)邊緣組織中的CD8陽(yáng)性T細(xì)胞可最準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)療效。

在一項(xiàng)納入46例Pembrolizuma治療患者組織標(biāo)本的回顧性分析中，Tumeh等選擇浸潤(rùn)邊緣基質(zhì)細(xì)胞和腫瘤中心組織，檢測(cè)了治療前后這些部位CD8陽(yáng)性T細(xì)胞（或細(xì)胞毒性T細(xì)胞）、PD1和PD-L1。結(jié)果顯示，腫瘤浸潤(rùn)邊緣組織中CD8+ T細(xì)胞數(shù)量最多的患者治療最有效，而疾病進(jìn)展者CD8+ T細(xì)胞的數(shù)量最少。CD8+ T細(xì)胞高表達(dá)PD1，黑色素瘤細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞高表達(dá)PD-L1。

CD8+ T細(xì)胞的分布密度從基線時(shí)至治療后有所增加，表明Pembrolizumab釋放的PD-1免疫檢查點(diǎn)可增加T細(xì)胞增殖能力，增加效應(yīng)子功能，引起腫瘤萎縮。

15例治療前患者的活檢樣本驗(yàn)證了該預(yù)測(cè)模型，所選病例的治療結(jié)果被設(shè)盲。研究者指出，需要前瞻性臨床試驗(yàn)驗(yàn)證這些觀察結(jié)果。需要明確無(wú)應(yīng)答者的特征，即治療前后活檢組織中CD8+ T細(xì)胞、PD1和PD-L1的表達(dá)情況。

Ipilimumab是首個(gè)檢查點(diǎn)抑制劑，最近一項(xiàng)研究對(duì)其療效的預(yù)測(cè)提供了參考。突變負(fù)荷高及有新表位出現(xiàn)的患者經(jīng)該藥治療更可能獲益。

《自然》雜志中的另兩封信拓展了上述觀點(diǎn)。研究者使用小鼠腫瘤細(xì)胞系和小鼠腫瘤模型，探討偶然突變（passenger mutation）在腫瘤免疫中如何發(fā)揮關(guān)鍵作用。他們?cè)谛∈竽[瘤細(xì)胞系中鑒定出了新表位。

通過(guò)對(duì)編碼蛋白質(zhì)的外顯子基因進(jìn)行測(cè)序，對(duì)比腫瘤細(xì)胞系荷瘤小鼠基因組，研究人員使用質(zhì)譜法從MC-38細(xì)胞系中鑒定出7個(gè)新表位。當(dāng)其與佐劑合用被接種到小鼠C57BL/6細(xì)胞系時(shí)，其中的3個(gè)新表位可使CD8 T細(xì)胞產(chǎn)生應(yīng)答。華盛頓大學(xué)Gubin等進(jìn)一步擴(kuò)展了在腫瘤生物學(xué)水平對(duì)新抗原的認(rèn)識(shí)。在小鼠腫瘤模型中，Gubin等發(fā)現(xiàn)新抗原與免疫檢查點(diǎn)的抑制存在因果關(guān)系（不過(guò)該觀察結(jié)果不能在人體中重復(fù)）。

Chan認(rèn)為，上述結(jié)果是揭示新抗原與免疫檢查點(diǎn)治療存在因果關(guān)系的最有說(shuō)服力的證據(jù)。應(yīng)用基因組學(xué)和生物信息學(xué)，Gubin等鑒定出了腫瘤特異性突變蛋白，并將其作為T(mén)細(xì)胞相斥抗原的一類(lèi)與抗PD-1和（或）抗CTLA-4用于治療侵襲性生長(zhǎng)的肉瘤荷瘤小鼠。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，在合成的長(zhǎng)肽疫苗中引入這些突變表位后，能以與檢查點(diǎn)阻斷免疫治療基本相同的方式誘導(dǎo)腫瘤排斥作用。

療效預(yù)測(cè)的未來(lái)發(fā)展方向

這些研究指明了將來(lái)預(yù)測(cè)免疫治療療效的方向。據(jù)Chan的觀點(diǎn)，其中一些報(bào)道提示，細(xì)胞水平的變化是突變層面變化的結(jié)果。

Tumeh指出，PD-L1表達(dá)可能成為未來(lái)臨床決策的一部分。一旦其被前瞻性研究所驗(yàn)證，基于CD8+ T細(xì)胞、PD1和PD-L1就可被用于確定免疫檢查點(diǎn)阻斷治療獲益的預(yù)測(cè)。

Chan表示，生物標(biāo)志物方面的研究，宜效仿Herbst等和Powles等開(kāi)展的研究，應(yīng)被納入未來(lái)的臨床方案中。而鑒定腫瘤新表位或?yàn)榀熜ьA(yù)測(cè)指出了方向。免疫治療對(duì)患者可能有效，療效預(yù)測(cè)方面的研究非常重要。此外，因?yàn)檫@些藥物有顯著的毒性作用且價(jià)格不菲，所以明確哪些患者不太可能獲益是有必要的。