英國(guó)研究者Khaled等報(bào)告的研究發(fā)現(xiàn)，一種轉(zhuǎn)錄因子基因BCL11A過(guò)表達(dá)可能引起三陰性乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展，這也就意味著有望可對(duì)其行靶向治療。（Nat Commun. 2015年1月9日在線版）

三陰性乳腺癌是所有乳腺癌亞型中生存率最差的，目前尚沒(méi)有可用的靶向藥物，而化療則是主要治法之一。英國(guó)劍橋大學(xué)學(xué)者發(fā)現(xiàn)，BCL11A在三陰性乳腺癌中高度表達(dá)，尤其是基底細(xì)胞亞型。它的過(guò)表達(dá)可促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，低表達(dá)則可減少腫瘤的形成。此外，該基因的失活可使已有腫瘤消退。

研究者指出，我們將專注于這些基因，因?yàn)樗鼈冊(cè)谄渌到y(tǒng)中非常重要，如代謝系統(tǒng)。它們對(duì)決定細(xì)胞命運(yùn)起非常重要的作用，因?yàn)樗鼈兪寝D(zhuǎn)錄因子。這并不是需要讓它大量過(guò)表達(dá)來(lái)引起變化，恰恰因?yàn)樗鼈兪寝D(zhuǎn)錄的主要調(diào)節(jié)者。

為識(shí)別三陰性乳腺癌潛在的癌基因，研究團(tuán)隊(duì)最初選定了參與造血的基因，并測(cè)定它們?cè)?a target="_blank"href="/Html/Diseases/Main/Index_41115.html" class="keyword_Default Keyword_Type_3">乳腺癌各分子亞型中的表達(dá)。一項(xiàng)公開(kāi)可用的微陣列數(shù)據(jù)集分析表明，BCL11A基因在三陰乳腺癌基底細(xì)胞亞型中高表達(dá)。

研究者使用兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)——METABRIC（Nature, 2012;486:346-352）和癌癥基因組圖譜網(wǎng)絡(luò)（Nature,2012;490:61-70），其中包括近3000例乳腺癌患者的策劃基因表達(dá)，拷貝數(shù)變異和臨床資料。研究發(fā)現(xiàn)，BCL11A基因的高表達(dá)與三陰乳腺癌的病理和高組織學(xué)分級(jí)顯著相關(guān)。

一項(xiàng)對(duì)368例乳腺癌患者的免疫組化分析中，24例為來(lái)自METABRIC數(shù)據(jù)庫(kù)的基底細(xì)胞癌驗(yàn)證出BCL11A高表達(dá)。此外，來(lái)自癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)庫(kù)中38%的基底細(xì)胞癌存在BCL11A拷貝數(shù)增加?；蚋弑磉_(dá)或拷貝數(shù)增加的患者生存率較其他患者更差。

在異種移植小鼠模型的實(shí)驗(yàn)表明，外源性BCL11A的過(guò)表達(dá)可促進(jìn)腫瘤的表達(dá)，而敲除該基因可抑制腫瘤發(fā)生。此外，BCL11A缺失的小鼠模型可大大減少腫瘤的形成，甚至在p53陰性小鼠中，BCL11A的失活可使已有腫瘤消退。最后，研究證實(shí)在細(xì)胞水平上敲除BCL11A基因可減少乳腺上皮干細(xì)胞和祖細(xì)胞的數(shù)量。這表明BCL11A基因的過(guò)表達(dá)是三陰性乳腺癌的初始步驟之一。

研究者指出，這些研究發(fā)現(xiàn)能否讓三陰性乳腺癌個(gè)體化治療更近一步還有待進(jìn)一步觀察。在腫瘤臨床方面，研究者需要做的是根據(jù)檢測(cè)BCL11A的表達(dá)結(jié)果決定下一步的治療。但僅僅根據(jù)這項(xiàng)單一的研究還不足以說(shuō)明問(wèn)題。后續(xù)需要做更大型的研究，檢測(cè)更多的樣本。該研究對(duì)2000份中的約400份進(jìn)行了BCL11A基因蛋白表達(dá)的檢測(cè)，可以清楚的識(shí)別亞型。在此基礎(chǔ)上，研究者正在與英國(guó)癌癥研究中心合作篩選藥物，試圖尋找到BCL11A基因的抑制劑，填補(bǔ)三陰性乳腺癌對(duì)靶向治療的臨床需求。

（編譯 常靚 王玉棟  審校 劉巍）