對(duì)不論是否有BRCA1/BRCA2基因突變的患者進(jìn)行全基因組測(cè)序后，F(xiàn)oley等報(bào)告的研究顯示，在無BRCA突變的患者中發(fā)現(xiàn)了癌癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的潛在致病變異型。該研究結(jié)果一方面強(qiáng)調(diào)了應(yīng)完善有癌癥家族史患者的潛在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，另一方面，指出正確向這些患者提出忠告的重要性。（自ASCO Post.網(wǎng)站）

研究方法

研究者從德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的癌癥遺傳學(xué)門診和俄亥俄州立大學(xué)癌癥遺傳學(xué)項(xiàng)目中招募了258例患者，并分別采集BRCA1突變（88例）或BRCA2突變（88例）和BRCA1/2均未突變（82例）患者的血液樣本進(jìn)行全基因組測(cè)序。首批評(píng)估176例獨(dú)立的BRCA突變攜帶者（高乳腺癌和卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)患者），用以判定全基因組測(cè)序結(jié)果是否與臨床診斷突變結(jié)果相符。所有統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果都運(yùn)用了R軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，95%置信區(qū)間則通過二項(xiàng)式概率確定。

研究結(jié)果

在BRCA1/2隊(duì)列中，研究者發(fā)現(xiàn)全基因組測(cè)序正確識(shí)別了大多數(shù)臨床診斷的BRCA1突變（89.3%）和BRCA2突變（88.6%）。初步分析163例臨床相關(guān)的潛在致病變異型也顯示出全基因組測(cè)序可提供有力的臨床結(jié)論。

雖然功能缺失變異只代表一小部分潛在的致病變異型，但研究者擴(kuò)大分析了來自ClinVar的3209份數(shù)據(jù)后，全基因組測(cè)序仍可識(shí)別已知BRCA1/2突變患者其他癌癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的潛在的功能缺失致病變異型，并診斷出21%的非BRCA突變患者。

總之，研究者表示，全基因組測(cè)序?yàn)?0.7%的非BRCA1/2突變患者提供了潛在致病變異的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)估。對(duì)比而言，近期一項(xiàng)靶基因批量檢測(cè)的研究僅為10.6%的非BRCA1/2突變患者提供相似的癌癥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。該研究作者表示，在將全基因組測(cè)序引入臨床過程中仍存在其他重大挑戰(zhàn)，包括，突變的外顯率、如何更好地理解知之甚少的基因及怎樣依據(jù)上述基因已知的常見突變型的檢測(cè)結(jié)果向患者提出忠告（如CHEK2,PALB2或RAD51C）。

德克薩斯州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心Theodora Ross教授表示，在癌癥遺傳學(xué)診所做全基因組測(cè)序在當(dāng)下雖然是不合適的，但在未來卻是大勢(shì)所趨。另一方面，全基因組測(cè)序不僅旨在識(shí)別初次診斷時(shí)患者的遺傳風(fēng)險(xiǎn)，也能識(shí)別其他情況下的患病風(fēng)險(xiǎn)，故遺傳咨詢意義重大。

預(yù)期步驟

Ross教授表示，研究者正在向國立衛(wèi)生研究院基因型和表型數(shù)據(jù)庫提交全基因組測(cè)序數(shù)據(jù)，以便其他研究者進(jìn)行分析和發(fā)表其研究結(jié)果。Ross教授還希望德克薩斯州西南醫(yī)學(xué)中心癌癥遺傳學(xué)中心每年可同期進(jìn)行超過2000人的全基因組測(cè)序。此外，她計(jì)劃將全基因組測(cè)序用于患有癌癥易感綜合征的“神秘患者”，檢測(cè)其新的基因突變。

最重要的是，應(yīng)將對(duì)單一基因的研究放在首位。對(duì)此，Ross教授表示，問題的關(guān)鍵在于目前對(duì)于基因組中各個(gè)基因的基礎(chǔ)研究甚少，且只有他們團(tuán)隊(duì)正致力于發(fā)現(xiàn)所有斷裂基因。

（編譯 海洋 審校 盧鈾）