圣路易斯大學藥理與生理學系主任Thomas Burris等在研究中首次發(fā)現(xiàn)了以Warburg效應(yīng)為靶點中斷癌細胞生長的方法，Warburg效應(yīng)是學界一直以來都非常希望深入研究的癌細胞所具有的特點。(自Cancer Cell)

近期的個體化醫(yī)療進展著眼于各種癌癥類型相關(guān)的特定基因變異，而該研究的與眾不同之處在于其靶點對應(yīng)范圍之廣，基本上適用于全部腫瘤：即靶向能量來源。

在圣路易斯大學的研究中，Scripps研究所的Burris及其同事使用了實驗室動物模型和培養(yǎng)的人腫瘤細胞進行測試，發(fā)現(xiàn)研發(fā)的藥物能夠抑制癌癥，同時不損傷健康細胞，也不會引發(fā)其他嚴重不良反應(yīng)。

Warburg效應(yīng)

代謝，即使用能量的能力，是所有生物的特性。癌細胞的代謝極為旺盛，突變的細胞不斷侵襲周圍組織，進行不受限制的生長。

Burris指出，近年來以癌癥代謝為靶標可謂熱門，但這并不是一個新的概念。

早在上世紀初，研究者便已發(fā)現(xiàn)癌細胞偏好使用葡萄糖作為代謝原料，在其他能量來源也很豐富的條件下亦然。實際上，這也是醫(yī)師使用PET(正電子發(fā)射層掃描術(shù))掃描成像定位腫瘤的原理。PET掃描能夠凸顯癌細胞蓄積葡萄糖的部位。使用葡萄糖作為代謝原料的偏好被稱為Warburg效應(yīng)，或稱糖酵解。

Burris在這篇文章中表示，Warburg效應(yīng)是腫瘤(癌癥基因)生長、腫瘤進展及轉(zhuǎn)移、以及腫瘤治療抗性的代謝基礎(chǔ)。

癌癥的目標是生長和分裂

癌細胞的目標：盡快地生長和分裂。盡管細胞有很多種通路用于尋找代謝原料，但癌細胞始終有幾個偏好的通路。

Burris指出，實際上癌細胞主要選擇的通路很集中，它們需要借助他物快速生長，意味著需要合成新細胞所需的全部成分，也需要新的能量。癌細胞需要通過代謝通路找到用于生長和分裂的成分。如果沒有這些成分，則細胞死亡。Warburg效應(yīng)使得葡萄糖形式的能量使用猛增，合成快速生長所需的化學物質(zhì)。另外，癌細胞還加快了另一個進程，即脂肪合成，使得其可自行合成快速生長所需的脂肪。

如果Warburg效應(yīng)與脂肪合成是驅(qū)使癌癥進展、生長、生存、免疫逃逸、耐藥以及疾病復(fù)發(fā)的關(guān)鍵代謝通路，則Burris假設(shè)認為，以糖酵解與脂肪合成為靶標即是一種能夠抑制多種癌癥的辦法。

切斷能量供應(yīng)

Burris及其同事研發(fā)了一類化合物，能夠調(diào)節(jié)脂肪合成的受體。這種新的化合物代號為SR9243，起初的研發(fā)適應(yīng)證是降低膽固醇、減少脂肪合成，導致細胞無法自行合成脂肪。但與此同時也影響到了Warburg通路，將癌細胞的行為變得更類似于正常細胞。SR9243可抑制異常的糖酵解，切斷癌細胞的能量供應(yīng)。當癌細胞無法獲得增殖所需的葡萄糖或脂肪成分時，便會死亡。

因為Warburg效應(yīng)不是正常細胞的特性，同時多數(shù)正常細胞能夠從其他途徑獲得脂肪，因此SR9243僅會殺傷癌細胞，對健康的細胞則無毒性作用。該藥物的安全性良好，在產(chǎn)生療效的同時不會導致體重減輕、肝毒性或炎癥。

目前的結(jié)果令人滿意，SR9243已在培養(yǎng)的癌細胞和人腫瘤細胞動物模型中經(jīng)過測試。由于Warburg效應(yīng)通路幾乎是所有類型癌癥的共同特點，因此研究者正在數(shù)種癌癥模型中予以測試。

Burris指出，該藥物對于很多種培養(yǎng)的癌細胞和人腫瘤細胞動物模型均表現(xiàn)出了療效。其中一部分較其他類型更為敏感。部分通路中，細胞受到癌細胞調(diào)節(jié)影響，被用于支持癌細胞的生長。由此又回到了與正常細胞更為接近的代謝狀態(tài)。

Burris表示，在人腫瘤細胞動物模型中，該藥物對肺癌、前列腺癌和結(jié)直腸癌的效果最為明顯，對卵巢癌和胰腺癌的作用次之。

該藥物雖然無法非常高效地通過血腦屏障，但對膠質(zhì)母細胞瘤這一極難治療的腦瘤仍然表現(xiàn)出了潛在作用。這種情形下，研究者面臨的難題是找到一種使其能夠順利通過血腦屏障的辦法。

另外，有報告指出該藥物的應(yīng)用前景可喜，即SR9243與現(xiàn)有化療藥物聯(lián)用時可增強后者的作用，而作用機制與SR9243自身的抗癌作用不同。

(編譯 石磊)