英國(guó)倫敦大學(xué)圣喬治學(xué)院腫瘤學(xué)教授Angus Dalgleish報(bào)告的一項(xiàng)研究顯示，將一種新型免疫治療加入到吉西他濱化療方案會(huì)延長(zhǎng)胰腺癌患者的生存期，特別是針對(duì)轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，而且可以維持甚至提高患者的生活質(zhì)量。(摘要號(hào)O-003)

IMM-101的試驗(yàn)性免疫治療(Immodulon Therapeutics公司研發(fā))是一種誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞應(yīng)答的熱滅活?yuàn)W布分枝桿菌的懸濁液。

研究者介紹，IMM-101聯(lián)合吉西他濱方案可以改善患者的預(yù)后和提高生活質(zhì)量，并降低不良事件發(fā)生率。他指出，這一研究成果特別重要，因?yàn)榻邮芰嗣庖咧委煹幕颊咭话闶抢夏耆?，有較為嚴(yán)重的合并癥，這些疾病會(huì)影響治療的療效。

Dalgleish 教授表示，IMM-101的作用方式很重要。雖然這種藥物本身不是疫苗，但是它激活了先天性免疫反應(yīng)，能增強(qiáng)γδ細(xì)胞活性，從而激活了CD8+細(xì)胞。這有點(diǎn)像免疫檢查點(diǎn)抑制劑，但它的作用方式不同。它先激活了先天性免疫系統(tǒng)。

當(dāng)研究結(jié)果證明IMM-101治療能減少腫瘤轉(zhuǎn)移病灶的負(fù)荷時(shí)，引起了研究人員的興趣。事實(shí)上，在他的團(tuán)隊(duì)開展這項(xiàng)研究之前，Dalgleish教授就已經(jīng)讓某些患者接受了IMM-101治療。他表示：“在黑色素瘤患者的治療中使用了這種藥物。已經(jīng)完成了一些實(shí)驗(yàn)性研究，結(jié)果顯示IMM-101和吉西他濱有協(xié)同作用，因此我給胰腺癌患者使用了這一藥物”。

試驗(yàn)結(jié)果

研究小組在塞浦路斯、愛爾蘭、意大利、西班牙和英國(guó)的20個(gè)研究中心開展了一項(xiàng)隨機(jī)開放Ⅱ期臨床試驗(yàn)，應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合或不聯(lián)合IMM-101治療晚期胰腺癌患者。110例WHO評(píng)分為0～2分的胰腺癌患者被隨機(jī)分配到IMM-101聯(lián)合吉西他濱治療組或吉西他濱單藥治療組，最長(zhǎng)治療周期為12個(gè)周期。

研究中共75例患者進(jìn)行吉西他濱及IMM-101的聯(lián)合治療，其中吉西他濱總劑量為 1000 mg/m2，每周1次，連續(xù)3周，IMM-101(10 mg/mL)0.1 mL皮內(nèi)注射1次，剩余35例患者接受吉西他濱單藥治療。

患者完成了歐洲癌癥研究治療組織的癌癥相關(guān)健康狀況量表QLQ-C30(一種全球健康評(píng)估量表)，以及關(guān)于胰腺癌特異性量表QLQ-PAN26。其采用了最小二乘法的協(xié)方差重復(fù)測(cè)量分析來(lái)計(jì)算整體生活質(zhì)量評(píng)分。

研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組患者的中位生存期要優(yōu)于單藥治療組，盡管差異并不顯著(6.7個(gè)月 vs 5.7個(gè)月，P=0.072)。然而，在轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的亞組分析中，聯(lián)合治療組患者的中位生存期明顯更好(7.0個(gè)月 vs 4.4個(gè)月，P=0.009)。在整體人群(4.1個(gè)月 vs 2.4個(gè)月，P=0.016))和轉(zhuǎn)移性胰腺癌亞組人群(4.4個(gè)月 vs 2.3個(gè)月;P=0.001)中，聯(lián)合治療組的無(wú)進(jìn)展生存期要優(yōu)于單藥治療組。

以意向性治療分析人群為基礎(chǔ)的Kaplan–Meier分析表明，在所有患者(HR=0.68，P=0.075)和轉(zhuǎn)移性胰腺癌亞組(HR=0.54，P=0.009)中，聯(lián)合治療組有改善總生存期的趨勢(shì)。

值得注意的是，聯(lián)合治療組不良反應(yīng)發(fā)生的數(shù)量明顯高于單藥治療組(1264例次 vs 477例次)。然而，Dalgleish教授指出，聯(lián)合治療組的患者數(shù)量是單藥治療患者數(shù)量的兩倍。此外，聯(lián)合治療組患者的平均研究時(shí)間也長(zhǎng)于單藥治療組(5.52個(gè)月 vs 3.80個(gè)月);對(duì)于每個(gè)月平均不良反應(yīng)事件數(shù)量，聯(lián)合治療組低于單藥治療組(3.05例次vs 3.59例次);聯(lián)合治療組吉西他濱的平均治療天數(shù)更長(zhǎng)(118.7天 vs 90.5天);以及聯(lián)合治療組中吉西他濱每個(gè)月平均不良反應(yīng)事件發(fā)生數(shù)目更低(4.37例次 vs 4.59例次)。聯(lián)合治療組的生活質(zhì)量?jī)?yōu)于單藥治療，同時(shí)，據(jù)報(bào)道，治療還會(huì)改善患者的情緒、認(rèn)知、生理狀態(tài)、社會(huì)角色和社會(huì)功能。QLQ-C30和QLQ-PAN26量表評(píng)分分析顯示，在第13周和25周，聯(lián)合治療組患者癥狀與單藥治療組癥狀相似。

這些結(jié)果很重要，不僅是因?yàn)镮MM-101是第一個(gè)可以被添加到吉西他濱治療的免疫藥物，更重要的是它有助于病情較重的患者治療。這是因?yàn)椋S著試驗(yàn)的開始，一部分病情不太嚴(yán)重的患者轉(zhuǎn)換為接受新的可行的FOLFIRINOX方案。在所有臨床試驗(yàn)中，本項(xiàng)研究中大于65歲的患者比例最高。

此外，聯(lián)合治療組WHO評(píng)分為2分(嚴(yán)重疾病)的患者人數(shù)是單藥治療組的兩倍。這就解釋了為什么這項(xiàng)研究中吉西他濱生存期不像之前那些研究結(jié)果一樣好。

總之，IMM-101不會(huì)有額外的不良反應(yīng)。該藥物降低了化療的毒性作用，這在另一項(xiàng)研究中已被證明。這使得IMM-101變得更為重要。Dalgleish教授說(shuō)：“一旦我的患者被確診為胰腺癌，我就會(huì)給他們應(yīng)用IMM-101?！盜MM-101的作用模式可以看作是其他治療的一個(gè)“引物”，它會(huì)強(qiáng)化其他方案的療效。

研究意義

然而，加利福尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)教授Margaret A. Tempero提醒：“不能過(guò)度解讀該臨床試驗(yàn)，這可能就是偶然發(fā)生的。研究人員為了推動(dòng)轉(zhuǎn)移性疾病治療發(fā)展所做的工作是值得贊揚(yáng)的，但我認(rèn)為他們?nèi)栽谠噲D確定化療方案的主要藥物組成，還需繼續(xù)觀察和等待。”

會(huì)場(chǎng)另外一個(gè)引人注目的方面是，一系列胰腺癌和膽管腫瘤治療的新藥物正在研發(fā)。Tempero教授解釋這些藥物以基質(zhì)為基本靶點(diǎn)，側(cè)重于腫瘤微環(huán)境，很多治療腫瘤的策略是易于聯(lián)合的。腫瘤領(lǐng)域還有很多方面沒有真正被重視起來(lái)，很可能將一些藥物與穩(wěn)定的化療聯(lián)合起來(lái)會(huì)給患者帶來(lái)很大獲益。事實(shí)上，這些藥物很可能會(huì)互相催化彼此，給患者帶來(lái)生存獲益。

(編譯 王家園 審校 李健)