美國(guó)麻省總醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科主任、哈佛醫(yī)學(xué)院教授Leif W. Ellisen等報(bào)告的一項(xiàng)最新研究表明，對(duì)于遺傳性乳腺癌或卵巢癌的高危人群，與僅篩查BRCA1基因和BRCA2基因突變相比，多基因檢測(cè)可能會(huì)提供更多的有效信息。(JAMA Oncol. 2015, 1(7): 943-951.)

研究者認(rèn)為：“我們發(fā)現(xiàn)有3.8%的遺傳性乳腺癌/卵巢癌，雖然BRCA1/2基因突變篩查陰性，但仍存在其他基因突變?！?/p>

由于預(yù)計(jì)攜帶BRCA1/2基因突變的患者比例僅約為9%，提示攜帶與患癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的其他基因突變的患者比例有潛在上升空間。明確這些基因突變，可能將改變對(duì)這部分個(gè)體及其家族人群的短期、長(zhǎng)期管理模式。醫(yī)生需要制定行之有效的管理指南，改善高危人群的預(yù)后。他強(qiáng)調(diào)，人群中基因突變攜帶者的比例為52%，這需要他們進(jìn)行范圍更廣的癌癥篩查和(或)預(yù)防措施，而不僅僅是基于個(gè)人或癌癥家族史提出建議。

揮之不去的擔(dān)憂

華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Elizabeth M. Swisher在隨后發(fā)表的社論中指出：多基因測(cè)試并非毫無(wú)顧慮。反對(duì)多基因檢測(cè)的主要理由是該檢測(cè)需要避免醫(yī)療管理指南以外的突變信息所造成的不良影響。在許多高危家庭中，由于醫(yī)生不能明確誰(shuí)才是真正的高危者，這也讓患者已經(jīng)受到傷害。如：有一對(duì)姐妹，其中一人患卵巢癌，另一位BRCA1/2基因突變檢測(cè)陰性。大多數(shù)醫(yī)生會(huì)推薦年齡適合的一級(jí)女性親屬接受預(yù)防性輸卵管卵巢切除術(shù)，但其中有一半人其實(shí)并沒(méi)有患癌的風(fēng)險(xiǎn)。

有家族癌癥史的患癌女性可能需要更加全面的基因評(píng)估來(lái)明確卵巢癌原因，如RAD51C基因突變。明確家族性卵巢癌的原因后，可對(duì)高危親屬進(jìn)行檢測(cè)，這樣能排除對(duì)無(wú)家族患癌風(fēng)險(xiǎn)的女性的不必要干預(yù)。同時(shí)，在這種情況下，對(duì)于高危親屬來(lái)說(shuō)，不測(cè)試所帶來(lái)的傷害就遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于多基因測(cè)試。

Swisher指出，多基因測(cè)試正迅速成為遺傳性癌癥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的常規(guī)方法，醫(yī)生必須進(jìn)一步評(píng)估多基因測(cè)試對(duì)臨床診療和患者體驗(yàn)的影響，并為攜帶罕見基因突變的患者提供有效的癌癥預(yù)防指南。

Ellisen醫(yī)生對(duì)此表示贊同，他認(rèn)為確實(shí)應(yīng)考慮不確定性，尤其是很多基因與癌癥相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)要小于BRCA1/2。而另一種不確定性在于對(duì)檢測(cè)本身的解釋，即在任何遺傳檢測(cè)中都會(huì)出現(xiàn)所謂的“意義不明變異”。這些變異大多數(shù)是良性的，但其不確定性非常麻煩，并且需要對(duì)患者及其參與者進(jìn)行合理的解釋。這種不確定性需要檢測(cè)人員對(duì)這些檢測(cè)結(jié)果所提供的癌癥相關(guān)的額外信息做出權(quán)衡，以幫助患者和醫(yī)生在篩查和預(yù)防癌癥方面做出更好的決定。該研究表明：這些信息甚至很可能會(huì)在指南下改變?cè)S多基因突變陽(yáng)性患者的管理。

管理面臨改變

Ellisen的團(tuán)隊(duì)強(qiáng)調(diào)：已有很多研究組發(fā)表的許多著眼于非BRCA1/2基因突變流行病學(xué)的研究。然而，他們認(rèn)為該研究與眾不同，包括研究在隊(duì)列的規(guī)模和詳細(xì)的個(gè)人及家族史詳細(xì)數(shù)據(jù)的有效性方面，這些數(shù)據(jù)是直接從參與者處調(diào)查得來(lái)的，并且研究者還考察了這些突變基因?qū)颊吖芾淼囊饬x，這是一個(gè)尚未被完全發(fā)掘的領(lǐng)域。

2001～2014年，共有1046例參與者在3家研究中心進(jìn)行了關(guān)于遺傳性乳腺癌或卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基因檢測(cè)/咨詢，這3家研究中心分別為麻省總醫(yī)院癌癥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中心、斯坦福大學(xué)臨床癌癥遺傳學(xué)項(xiàng)目和Beth  Israel Deaconess醫(yī)療中心乳腺癌/卵巢癌遺傳診所及他們的分支機(jī)構(gòu)。大多數(shù)參與者主要是女性，其中83%有乳腺癌/卵巢癌病史。所有參與者均經(jīng)過(guò)測(cè)試，且不攜帶BRCA1/BRCA2突變。

在這項(xiàng)研究中，669例參與者進(jìn)行了遺傳性癌癥綜合征29項(xiàng)基因檢測(cè)(Invitae)，377例參與者進(jìn)行了MyRisk 25項(xiàng)基因檢測(cè)。兩項(xiàng)檢測(cè)均包括已經(jīng)明確的遺傳性乳腺癌/卵巢癌的高危、中危、低危易感基因。1046例參與者中，3.8%攜帶BRCA1/BRCA2基因以外的易感基因突變，最常見的是中危遺傳性乳腺癌和(或)卵巢癌易感基因(CHEK2、ATM和PALB2)和林奇綜合征易感基因。40例參與者中有10例被推薦更改了管理方案，包括增加篩查和預(yù)防性手術(shù)。20例參與者攜帶高危易感基因突變。突變基因的鑒定將改變他們檢測(cè)前有關(guān)篩查和(或)預(yù)防手術(shù)的建議。研究人員將23例攜帶非BRCA基因突變的參與者與40例攜帶BRCA1/BRCA2基因以外基因突變的參與者進(jìn)行了對(duì)比分析。在這63例攜帶癌癥風(fēng)險(xiǎn)基因突變的參與者中，依照現(xiàn)有的共識(shí)或?qū)嵺`指南，52%的參與者在檢測(cè)后將接受額外的篩查建議和(或)預(yù)防建議。

Ellisen和他的同事發(fā)現(xiàn)，明確這些基因?qū)ζ浼易宄蓡T的影響比對(duì)參與者本身的影響更有意義。在突變基因陽(yáng)性的情況下，72%參與者的一級(jí)親屬被推薦進(jìn)行基因檢測(cè)。

指南亦需更新

目前，多基因測(cè)驗(yàn)尚未成為標(biāo)準(zhǔn)推薦，腫瘤遺傳學(xué)界對(duì)這些測(cè)試的作用尚有一些分歧。Ellisen解釋表示：“與推薦BRCA1/2檢測(cè)的相關(guān)指南相比，多基因檢測(cè)增加的基因檢測(cè)項(xiàng)目缺乏具體的臨床實(shí)踐指南支持，甚至有些沒(méi)有指南推薦。在這種情況下，我們需要為與癌癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的特定基因制定指南。該研究表明，即使這些不確定性有增加，在符合接受遺傳性乳腺癌/卵巢癌基因檢測(cè)的患者中發(fā)現(xiàn)這些特殊的基因突變，其意義遠(yuǎn)不限于基于個(gè)體和其家族進(jìn)行的臨床建議，更能推動(dòng)癌癥篩查和(或)癌癥預(yù)防的臨床建議的優(yōu)化?！?/p>

但是多基因測(cè)序增加了數(shù)據(jù)解讀的復(fù)雜性，需要整理這些數(shù)據(jù)以便于幫助患者更好地理解這些結(jié)果意味著什么。Ellisen強(qiáng)調(diào)：“這是一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。隨著基因檢測(cè)越來(lái)越復(fù)雜，患者應(yīng)該得到專家的幫助以決定是否進(jìn)行檢測(cè)、做什么檢測(cè)以及如何解讀檢測(cè)結(jié)果。這一過(guò)程需要遺傳學(xué)咨詢?nèi)藛T、醫(yī)生及其他精通檢測(cè)意義人員的共同努力?！?/p>

(編譯 馬可心 審校 張為遠(yuǎn))