美國麻省總醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科主任、哈佛醫(yī)學院教授Leif W. Ellisen等報告的一項最新研究表明，對于遺傳性乳腺癌或卵巢癌的高危人群，與僅篩查BRCA1基因和BRCA2基因突變相比，多基因檢測可能會提供更多的有效信息。(JAMA Oncol. 2015, 1(7): 943-951.)

研究者認為：“我們發(fā)現(xiàn)有3.8%的遺傳性乳腺癌/卵巢癌，雖然BRCA1/2基因突變篩查陰性，但仍存在其他基因突變?！?/p>

由于預計攜帶BRCA1/2基因突變的患者比例僅約為9%，提示攜帶與患癌風險相關的其他基因突變的患者比例有潛在上升空間。明確這些基因突變，可能將改變對這部分個體及其家族人群的短期、長期管理模式。醫(yī)生需要制定行之有效的管理指南，改善高危人群的預后。他強調(diào)，人群中基因突變攜帶者的比例為52%，這需要他們進行范圍更廣的癌癥篩查和(或)預防措施，而不僅僅是基于個人或癌癥家族史提出建議。

揮之不去的擔憂

華盛頓大學醫(yī)學中心的Elizabeth M. Swisher在隨后發(fā)表的社論中指出：多基因測試并非毫無顧慮。反對多基因檢測的主要理由是該檢測需要避免醫(yī)療管理指南以外的突變信息所造成的不良影響。在許多高危家庭中，由于醫(yī)生不能明確誰才是真正的高危者，這也讓患者已經(jīng)受到傷害。如：有一對姐妹，其中一人患卵巢癌，另一位BRCA1/2基因突變檢測陰性。大多數(shù)醫(yī)生會推薦年齡適合的一級女性親屬接受預防性輸卵管卵巢切除術，但其中有一半人其實并沒有患癌的風險。

有家族癌癥史的患癌女性可能需要更加全面的基因評估來明確卵巢癌原因，如RAD51C基因突變。明確家族性卵巢癌的原因后，可對高危親屬進行檢測，這樣能排除對無家族患癌風險的女性的不必要干預。同時，在這種情況下，對于高危親屬來說，不測試所帶來的傷害就遠遠多于多基因測試。

Swisher指出，多基因測試正迅速成為遺傳性癌癥風險評估的常規(guī)方法，醫(yī)生必須進一步評估多基因測試對臨床診療和患者體驗的影響，并為攜帶罕見基因突變的患者提供有效的癌癥預防指南。

Ellisen醫(yī)生對此表示贊同，他認為確實應考慮不確定性，尤其是很多基因與癌癥相關風險要小于BRCA1/2。而另一種不確定性在于對檢測本身的解釋，即在任何遺傳檢測中都會出現(xiàn)所謂的“意義不明變異”。這些變異大多數(shù)是良性的，但其不確定性非常麻煩，并且需要對患者及其參與者進行合理的解釋。這種不確定性需要檢測人員對這些檢測結果所提供的癌癥相關的額外信息做出權衡，以幫助患者和醫(yī)生在篩查和預防癌癥方面做出更好的決定。該研究表明：這些信息甚至很可能會在指南下改變許多基因突變陽性患者的管理。

管理面臨改變

Ellisen的團隊強調(diào)：已有很多研究組發(fā)表的許多著眼于非BRCA1/2基因突變流行病學的研究。然而，他們認為該研究與眾不同，包括研究在隊列的規(guī)模和詳細的個人及家族史詳細數(shù)據(jù)的有效性方面，這些數(shù)據(jù)是直接從參與者處調(diào)查得來的，并且研究者還考察了這些突變基因?qū)颊吖芾淼囊饬x，這是一個尚未被完全發(fā)掘的領域。

2001～2014年，共有1046例參與者在3家研究中心進行了關于遺傳性乳腺癌或卵巢癌風險評估的基因檢測/咨詢，這3家研究中心分別為麻省總醫(yī)院癌癥風險評估中心、斯坦福大學臨床癌癥遺傳學項目和Beth  Israel Deaconess醫(yī)療中心乳腺癌/卵巢癌遺傳診所及他們的分支機構。大多數(shù)參與者主要是女性，其中83%有乳腺癌/卵巢癌病史。所有參與者均經(jīng)過測試，且不攜帶BRCA1/BRCA2突變。

在這項研究中，669例參與者進行了遺傳性癌癥綜合征29項基因檢測(Invitae)，377例參與者進行了MyRisk 25項基因檢測。兩項檢測均包括已經(jīng)明確的遺傳性乳腺癌/卵巢癌的高危、中危、低危易感基因。1046例參與者中，3.8%攜帶BRCA1/BRCA2基因以外的易感基因突變，最常見的是中危遺傳性乳腺癌和(或)卵巢癌易感基因(CHEK2、ATM和PALB2)和林奇綜合征易感基因。40例參與者中有10例被推薦更改了管理方案，包括增加篩查和預防性手術。20例參與者攜帶高危易感基因突變。突變基因的鑒定將改變他們檢測前有關篩查和(或)預防手術的建議。研究人員將23例攜帶非BRCA基因突變的參與者與40例攜帶BRCA1/BRCA2基因以外基因突變的參與者進行了對比分析。在這63例攜帶癌癥風險基因突變的參與者中，依照現(xiàn)有的共識或?qū)嵺`指南，52%的參與者在檢測后將接受額外的篩查建議和(或)預防建議。

Ellisen和他的同事發(fā)現(xiàn)，明確這些基因?qū)ζ浼易宄蓡T的影響比對參與者本身的影響更有意義。在突變基因陽性的情況下，72%參與者的一級親屬被推薦進行基因檢測。

指南亦需更新

目前，多基因測驗尚未成為標準推薦，腫瘤遺傳學界對這些測試的作用尚有一些分歧。Ellisen解釋表示：“與推薦BRCA1/2檢測的相關指南相比，多基因檢測增加的基因檢測項目缺乏具體的臨床實踐指南支持，甚至有些沒有指南推薦。在這種情況下，我們需要為與癌癥風險相關的特定基因制定指南。該研究表明，即使這些不確定性有增加，在符合接受遺傳性乳腺癌/卵巢癌基因檢測的患者中發(fā)現(xiàn)這些特殊的基因突變，其意義遠不限于基于個體和其家族進行的臨床建議，更能推動癌癥篩查和(或)癌癥預防的臨床建議的優(yōu)化。”

但是多基因測序增加了數(shù)據(jù)解讀的復雜性，需要整理這些數(shù)據(jù)以便于幫助患者更好地理解這些結果意味著什么。Ellisen強調(diào)：“這是一個關鍵問題。隨著基因檢測越來越復雜，患者應該得到專家的幫助以決定是否進行檢測、做什么檢測以及如何解讀檢測結果。這一過程需要遺傳學咨詢?nèi)藛T、醫(yī)生及其他精通檢測意義人員的共同努力?！?/p>

(編譯 馬可心 審校 張為遠)