西班牙研究者Andres Poveda等報告的隨機、開放標簽、Ⅲ期臨床研究(AURELIA研究)顯示，針對鉑類耐藥復發(fā)性卵巢癌(PROC)患者，貝伐珠單抗聯(lián)合單藥化療治療可顯著改善無進展生存期(PFS)、客觀緩解率(ORR)，其中聯(lián)合紫杉醇周療的抗癌活性更具探索價值。(J Clin Oncol.2015.63.1408)

研究者認為：雖然該試驗在設(shè)計中沒有比較總生存期(OS)，但各治療組間患者的OS無顯著差異;此外，40%從單藥化療組交叉至貝伐珠單抗組患者的療效難以解釋。

研究詳情及主要結(jié)果

在AURELIA研究中，研究人員在隨機分組前為每位患者選擇了首選化療方案，每周使用紫杉醇、聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星(PLD)或拓撲替康。嚴格按分組登記每一個隊列，使每一個方案的評估都有意義。依據(jù)患者所接受的化療方案進行分層分析，而并不是隨機分配治療方案。在三個化療隊列中，聯(lián)合貝伐珠單抗化療組患者的PFS顯著改善。PFS的風險比(HR)在紫杉醇組為0.46，中位數(shù)分別為10.4個月和3.9個月;在PLD組為0.57，中位數(shù)分別為5.4個月和3.5個月;在拓撲替康組為0.32，中位數(shù)分別為5.8個月和2.1個月。

根據(jù)實體瘤療效評價標準(RECIST)分析后發(fā)現(xiàn)，與只接受單藥化療相比，貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇組(53.3% vs 30.2%)和貝伐珠單抗聯(lián)合拓撲替康組(17.0% vs 0)患者的ORR明顯提高，而在PLD組則不太顯著(13.7% vs 7.8%)。

患者自我報告的結(jié)局采用歐洲癌癥治療與研究組織的生活問卷調(diào)查(EORTC QLQ-OV28)予以評估，在第8～9周評估每組患者腹部/消化道癥狀是否有≥15%的改善。在每組隊列中，貝伐珠單抗聯(lián)合治療比單純化療改善患者腹部/胃腸道癥狀的比例更多。其在紫杉醇組中分別為25.0%和13.0%，在拓撲替康組中分別為20.0%和8.8%，在PLD組中分別為21.1%和6.8%。

研究者發(fā)現(xiàn)，任何一個隊列中患者的OS都無顯著差異，該結(jié)果與整體生存期一致。PLD組未經(jīng)校正的HR為0.91，接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療的患者與單藥化療的患者接受治療的中位時間分別為13.7個月和14.1個月。拓撲替康組未經(jīng)校正的HR為1.09，接受治療的中位時間分別為13.8個月和13.3個月。在紫杉醇組中，從OS可以看出更明顯的治療效果(未校正HR為0.65;中位時間分別為22.4個月和13.2個月)。三組隊列的交叉程度基本類似(紫杉醇組38%，PLD組39%，拓撲替康組41%)。

兩個問題值得進一步探究

雖然這是一項出自小型分組的探索性分析研究，研究者也發(fā)現(xiàn)了兩個問題。第一，這三種化療方案對PROC的活性是否有差異?第二，對于PROC患者來講，哪種化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗是最理想方案?

在單藥化療組的不同隊列之間，患者的PFS情況、中位PFS和ORR都有所不同。PLD組中期分析結(jié)果顯示，拓撲替康標準的給藥方式是每周一次，其藥物活性似乎沒有每周一次紫杉醇的治療效果好。均衡數(shù)據(jù)分析后，研究者認為每周一次拓撲替康的效能似乎并不理想，而每周一次紫杉醇雖然獲得較高的ORR，但患者的PFS卻也不盡人意。然而，各隊列中單藥化療患者的中位OS相似，并與各種報道結(jié)果相符。

這種對照試驗的主要局限在于缺少隨機的化療隊列。考慮到臨床、疾病和患者的特點都可能影響到化療方式的選擇，人們可能會認為各隊列之間存在不均衡以及不可測量的潛在預后因素。然而，總體來說，除了最初接受兩種化療方案的比例有所差異，各組患者的基線特征相似。

哪些因素影響OS

為了進一步探討影響OS的因素，研究者采用多變量Cox模型——所有重要的協(xié)變量均選自單變量模型中貢獻率達到15%的變量，最終模型中采用逐步后退法，入選標準定為5%?；熀喜⒂盟?、患者體能狀態(tài)評分、是否有腹水、疾病的可測性、CA125水平和無鉑治療間期均為影響OS的因子。這些因素在化療隊列和各治療組中分布均勻。結(jié)果顯示，每周紫杉醇治療的顯著效果并不能用人群不平衡的原因來解釋。此外，校正后的意向治療人群的OS仍與初步分析結(jié)果一致。

在各個化療隊列中，與單藥化療相比較，貝伐珠單抗聯(lián)合化療可顯著改善患者的PFS，這也是是該研究的主要終點，因此，貝伐珠單抗聯(lián)合化療應成為PROC患者的新的標準治療選擇。美國FDA和歐盟委員會根據(jù)AURELIA試驗的結(jié)果支持貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療PROC患者。

該試驗研究設(shè)計十分復雜，如有研究者選擇化療方案、可選擇交叉至貝伐珠單抗組、試驗中疾病進展的其他后續(xù)治療以及各隊列間治療效果不一致。與復雜的研究設(shè)計特點相比，OS的解釋就顯得比較簡單。在PLD組與拓撲替康組中，不同的化療方案并沒有造成患者OS的差異，但是紫杉醇組患者的OS生存曲線卻被明確區(qū)分出來。治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的經(jīng)驗表明，每周一次的貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇方案比其他方案更具有活性。將這兩種藥物結(jié)合可以增強抗血管生成作用，從而也許可以解釋AURELIA的結(jié)論。在一線設(shè)定中，這種假說還沒有被GOG-262探索性試驗分析結(jié)果所支持。每周一次的紫杉醇方案在一線治療方案中的作用也仍存有爭議。

這個探索性分析的主要局限是，評估化療制劑聯(lián)合貝伐珠單抗治療為個體帶來的影響不是AURELIA研究的目標。但是，在探索性臨床試驗中臨床效果的一致性十分重要，這不是為了指導臨床實踐，而是為了生成假說，特別是存在生存差異而缺少一個合理的生物學解釋時。雖然研究者觀察到的治療效果是大體一致，但貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇化療對患者PFS、ORR和OS的影響不容忽視。當設(shè)計新的PROC隊列時，這些新假說的意見值得參考。

(編譯 馬可心 審校 張為遠)