西班牙研究者Andres Poveda等報(bào)告的隨機(jī)、開放標(biāo)簽、Ⅲ期臨床研究(AURELIA研究)顯示，針對(duì)鉑類耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌(PROC)患者，貝伐珠單抗聯(lián)合單藥化療治療可顯著改善無進(jìn)展生存期(PFS)、客觀緩解率(ORR)，其中聯(lián)合紫杉醇周療的抗癌活性更具探索價(jià)值。(J Clin Oncol.2015.63.1408)

研究者認(rèn)為：雖然該試驗(yàn)在設(shè)計(jì)中沒有比較總生存期(OS)，但各治療組間患者的OS無顯著差異;此外，40%從單藥化療組交叉至貝伐珠單抗組患者的療效難以解釋。

研究詳情及主要結(jié)果

在AURELIA研究中，研究人員在隨機(jī)分組前為每位患者選擇了首選化療方案，每周使用紫杉醇、聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星(PLD)或拓?fù)涮婵?。?yán)格按分組登記每一個(gè)隊(duì)列，使每一個(gè)方案的評(píng)估都有意義。依據(jù)患者所接受的化療方案進(jìn)行分層分析，而并不是隨機(jī)分配治療方案。在三個(gè)化療隊(duì)列中，聯(lián)合貝伐珠單抗化療組患者的PFS顯著改善。PFS的風(fēng)險(xiǎn)比(HR)在紫杉醇組為0.46，中位數(shù)分別為10.4個(gè)月和3.9個(gè)月;在PLD組為0.57，中位數(shù)分別為5.4個(gè)月和3.5個(gè)月;在拓?fù)涮婵到M為0.32，中位數(shù)分別為5.8個(gè)月和2.1個(gè)月。

根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)分析后發(fā)現(xiàn)，與只接受單藥化療相比，貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇組(53.3% vs 30.2%)和貝伐珠單抗聯(lián)合拓?fù)涮婵到M(17.0% vs 0)患者的ORR明顯提高，而在PLD組則不太顯著(13.7% vs 7.8%)。

患者自我報(bào)告的結(jié)局采用歐洲癌癥治療與研究組織的生活問卷調(diào)查(EORTC QLQ-OV28)予以評(píng)估，在第8～9周評(píng)估每組患者腹部/消化道癥狀是否有≥15%的改善。在每組隊(duì)列中，貝伐珠單抗聯(lián)合治療比單純化療改善患者腹部/胃腸道癥狀的比例更多。其在紫杉醇組中分別為25.0%和13.0%，在拓?fù)涮婵到M中分別為20.0%和8.8%，在PLD組中分別為21.1%和6.8%。

研究者發(fā)現(xiàn)，任何一個(gè)隊(duì)列中患者的OS都無顯著差異，該結(jié)果與整體生存期一致。PLD組未經(jīng)校正的HR為0.91，接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療的患者與單藥化療的患者接受治療的中位時(shí)間分別為13.7個(gè)月和14.1個(gè)月。拓?fù)涮婵到M未經(jīng)校正的HR為1.09，接受治療的中位時(shí)間分別為13.8個(gè)月和13.3個(gè)月。在紫杉醇組中，從OS可以看出更明顯的治療效果(未校正HR為0.65;中位時(shí)間分別為22.4個(gè)月和13.2個(gè)月)。三組隊(duì)列的交叉程度基本類似(紫杉醇組38%，PLD組39%，拓?fù)涮婵到M41%)。

兩個(gè)問題值得進(jìn)一步探究

雖然這是一項(xiàng)出自小型分組的探索性分析研究，研究者也發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)問題。第一，這三種化療方案對(duì)PROC的活性是否有差異?第二，對(duì)于PROC患者來講，哪種化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗是最理想方案?

在單藥化療組的不同隊(duì)列之間，患者的PFS情況、中位PFS和ORR都有所不同。PLD組中期分析結(jié)果顯示，拓?fù)涮婵禈?biāo)準(zhǔn)的給藥方式是每周一次，其藥物活性似乎沒有每周一次紫杉醇的治療效果好。均衡數(shù)據(jù)分析后，研究者認(rèn)為每周一次拓?fù)涮婵档男芩坪醪⒉焕硐?，而每周一次紫杉醇雖然獲得較高的ORR，但患者的PFS卻也不盡人意。然而，各隊(duì)列中單藥化療患者的中位OS相似，并與各種報(bào)道結(jié)果相符。

這種對(duì)照試驗(yàn)的主要局限在于缺少隨機(jī)的化療隊(duì)列。考慮到臨床、疾病和患者的特點(diǎn)都可能影響到化療方式的選擇，人們可能會(huì)認(rèn)為各隊(duì)列之間存在不均衡以及不可測(cè)量的潛在預(yù)后因素。然而，總體來說，除了最初接受兩種化療方案的比例有所差異，各組患者的基線特征相似。

哪些因素影響OS

為了進(jìn)一步探討影響OS的因素，研究者采用多變量Cox模型——所有重要的協(xié)變量均選自單變量模型中貢獻(xiàn)率達(dá)到15%的變量，最終模型中采用逐步后退法，入選標(biāo)準(zhǔn)定為5%?；熀喜⒂盟?、患者體能狀態(tài)評(píng)分、是否有腹水、疾病的可測(cè)性、CA125水平和無鉑治療間期均為影響OS的因子。這些因素在化療隊(duì)列和各治療組中分布均勻。結(jié)果顯示，每周紫杉醇治療的顯著效果并不能用人群不平衡的原因來解釋。此外，校正后的意向治療人群的OS仍與初步分析結(jié)果一致。

在各個(gè)化療隊(duì)列中，與單藥化療相比較，貝伐珠單抗聯(lián)合化療可顯著改善患者的PFS，這也是是該研究的主要終點(diǎn)，因此，貝伐珠單抗聯(lián)合化療應(yīng)成為PROC患者的新的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。美國FDA和歐盟委員會(huì)根據(jù)AURELIA試驗(yàn)的結(jié)果支持貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療PROC患者。

該試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)十分復(fù)雜，如有研究者選擇化療方案、可選擇交叉至貝伐珠單抗組、試驗(yàn)中疾病進(jìn)展的其他后續(xù)治療以及各隊(duì)列間治療效果不一致。與復(fù)雜的研究設(shè)計(jì)特點(diǎn)相比，OS的解釋就顯得比較簡(jiǎn)單。在PLD組與拓?fù)涮婵到M中，不同的化療方案并沒有造成患者OS的差異，但是紫杉醇組患者的OS生存曲線卻被明確區(qū)分出來。治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的經(jīng)驗(yàn)表明，每周一次的貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇方案比其他方案更具有活性。將這兩種藥物結(jié)合可以增強(qiáng)抗血管生成作用，從而也許可以解釋AURELIA的結(jié)論。在一線設(shè)定中，這種假說還沒有被GOG-262探索性試驗(yàn)分析結(jié)果所支持。每周一次的紫杉醇方案在一線治療方案中的作用也仍存有爭(zhēng)議。

這個(gè)探索性分析的主要局限是，評(píng)估化療制劑聯(lián)合貝伐珠單抗治療為個(gè)體帶來的影響不是AURELIA研究的目標(biāo)。但是，在探索性臨床試驗(yàn)中臨床效果的一致性十分重要，這不是為了指導(dǎo)臨床實(shí)踐，而是為了生成假說，特別是存在生存差異而缺少一個(gè)合理的生物學(xué)解釋時(shí)。雖然研究者觀察到的治療效果是大體一致，但貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇化療對(duì)患者PFS、ORR和OS的影響不容忽視。當(dāng)設(shè)計(jì)新的PROC隊(duì)列時(shí)，這些新假說的意見值得參考。

(編譯 馬可心 審校 張為遠(yuǎn))