一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)(TOPARP-A)結(jié)果顯示，針對(duì)去勢(shì)抵抗性前列腺癌(CRPC)患者，若其腫瘤中的DNA修復(fù)基因存在缺陷，則口服聚腺苷二磷酸核糖酶抑制劑(PARP)Olaparib更容易產(chǎn)生應(yīng)答，而腫瘤中無此基因缺陷的CRPC患者對(duì)該藥物的應(yīng)答較差。(N Engl J Med. 2015, 373: 1697-1708.)

前列腺癌是一種分子異構(gòu)疾病。然而，與其他惡性腫瘤不同，前列腺癌現(xiàn)在的治療方式選擇并非基于分子特性。生物標(biāo)志物引導(dǎo)的治療已被用于20%~30%的最具侵襲性的前列腺癌患者中。

英國(guó)倫敦腫瘤研究中心前列腺癌組的Johann S. de Bono專門從事分子靶向治療前列腺癌的研究，他指出PARP抑制劑是一種無化療毒性的口服藥物，對(duì)晚期前列腺癌效果顯著。PARP抑制劑在晚期前列腺癌患者中體現(xiàn)了持續(xù)的抗癌活性，并能導(dǎo)致BRCA2基因序列突變，正是這種突變吸引了他們團(tuán)隊(duì)研究PARP抑制劑Olaparib在伴有DNA修復(fù)基因缺陷的散發(fā)轉(zhuǎn)移性CRPC病例中的抗癌活性。

在美國(guó)，Olaparib作為一種PARP抑制劑被批準(zhǔn)用于治療卵巢癌，但僅限于BRCA基因突變的女性患者。

突變患者的緩解率高

在TOPARP-A試驗(yàn)中，50例男性口服400 mg的Olaparib，一天兩次，服藥總時(shí)間不盡相同。50例患者既往都接受過多西他賽化療，49例患者使用過阿比特龍，29例患者使用過卡巴他賽。

總體而言，49例可評(píng)價(jià)的病例中，16例(33%，95%CI 20%~48%)對(duì)Olaparib有反應(yīng)。其中14例(88%)生物標(biāo)志物呈陽性，2例(6%)呈陰性。生物標(biāo)志物的特異性為94%。

針對(duì)16例有反應(yīng)的患者，檢測(cè)其新鮮腫瘤組織標(biāo)本中存在的DNA修復(fù)基因突變，包括BRCA1/2基因，ATM基因，F(xiàn)anconi's anemia基因和CHEK2基因。多變量回歸模型分析，無論數(shù)據(jù)校正與否，DNA修復(fù)基因缺陷的患者明顯具有較高的緩解率(P<0.001)。

研究者指出：這些發(fā)現(xiàn)提示轉(zhuǎn)移性前列腺癌可以使用分子標(biāo)志物進(jìn)行分層。另一位倫敦腫瘤研究中心的Joaquin Mateo提供了一些前列腺癌相關(guān)基因突變的數(shù)據(jù)。BRCA2基因可見于12%的前列腺癌患者，ATM基因則為7%。這是有關(guān)于前列腺癌各種基因突變中最常見的類型。

紐約Montefiore Einstein腫瘤治療中心放射腫瘤科的Chandan Guha對(duì)該研究的發(fā)表表示贊賞，他認(rèn)為：針對(duì)所有患者而言，緩解率僅為33%，但是使用DNA修復(fù)基因缺陷進(jìn)行擇優(yōu)分層時(shí)，緩解率變?yōu)?8%，因此他很期待具有放射性的PARP抑制劑能在前列腺癌的治療中占據(jù)一席之地。實(shí)際上，各種腫瘤都在趨向于靶向治療。每個(gè)人的疾病都不同，兼之越來越多的測(cè)序數(shù)據(jù)可用于臨床，現(xiàn)在認(rèn)為腫瘤的來源形式也是多種多樣。所以，正確的治療方法應(yīng)用在符合該方案的患者中才能獲得成功。

TOPARP-A的主要研究數(shù)據(jù)

TOPARP-A的主要研究終點(diǎn)為緩解率，其定義為一個(gè)病例出現(xiàn)反應(yīng)，或者前列腺特異性抗原(PSA)水平降低至少50%，或者外周血循環(huán)腫瘤細(xì)胞從≥5個(gè)/7.5 ml減少到5個(gè)以下。

16例有反應(yīng)的患者的中位治療時(shí)間為40周。其中12例患者服用Olaparib超過6個(gè)月，4例超過1年。

總體來說，49例中有11例(22%)的PSA水平降低至少50%?；€時(shí)外周血循環(huán)腫瘤細(xì)胞計(jì)數(shù)中位值為37個(gè)/7.5 ml，14例(29%)出現(xiàn)過明確的循環(huán)腫瘤細(xì)胞減少至小于5個(gè)/7.5 ml。

生物學(xué)標(biāo)志陽性組患者的中位放射性無疾病進(jìn)展生存期為9.8個(gè)月，而陰性組僅為2.7個(gè)月(P<0.001)。陽性組患者的總生存期也長(zhǎng)于陰性組，中位值分別為13.8個(gè)月和7.5個(gè)月(P=0.05)。此外，兩組患者間已明確的各項(xiàng)預(yù)后影響因素均衡可比。

貧血(20%)和疲勞(12%)是服用Olaparib最常見的3~4級(jí)不良反應(yīng)，與PARP抑制劑既往的研究結(jié)論相符。

目前正在進(jìn)行TOPARP-B研究，僅招募DNA修復(fù)基因突變的患者，以進(jìn)一步探索Olaparib的療效。

(編譯 劉佳 審校 張寧)