美國M.D.安德森癌癥中心淋巴瘤/骨髓瘤科的Jatin J. Shah等報告的一項Ⅰ期研究顯示，NEDD8-活化酶(NAE)抑制劑Pevonedistat(TAK-924/MLN4924) 對強化預(yù)處理的復(fù)發(fā)/難治淋巴瘤患者有潛在的療效，且安全性可接受。(Clin Cancer Res. 2015年11月11日在線版)

研究方法

該項Ⅰ期試驗的劑量遞增研究于2008~2012年在美國8個臨床藥理基地進(jìn)行。首要目標(biāo)是觀察Pevonedistat的最大耐受劑量及安全性、藥物在血液中的藥動學(xué)及藥效學(xué)指標(biāo)、皮膚活檢和骨髓象(僅限骨髓浸潤的患者)所示的藥效學(xué)作用。次要目標(biāo)包括評價疾病反應(yīng)及藥代-藥效之間的關(guān)系。

共44例復(fù)發(fā)或難治疾病患者入組，17例為多發(fā)性骨髓瘤患者，27例為B細(xì)胞或T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤或原發(fā)性巨球蛋白血癥患者。所有患者均接受過≥2個療程的治療。劑量遞增組患者在第1、2、8和9天(A方案)或第1、4、8和11天(B方案)接受了靜脈注射給藥，21天為一個周期。

研究結(jié)果

最大耐受劑量為110 mg/m2(A方案)及196 mg/m2(B方案)。劑量限制性毒性包括發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高、肌肉痙攣(A方案)及血小板減少(B方案)。常見的不良反應(yīng)包括疲倦及惡心?！?級的不良反應(yīng)事件為貧血(19%，A方案)、中性粒細(xì)胞減少和急性肺炎(12%，B方案)。臨床意義顯著的骨髓抑制并不常見，無治療相關(guān)死亡。

3例淋巴瘤患者獲得部分緩解;30例患者中，17例淋巴瘤及13例多發(fā)性骨髓瘤患者達(dá)到疾病穩(wěn)定。

Pevonedistat的藥動學(xué)表現(xiàn)為一個雙相消除模型，藥物濃度隨給藥劑量的增加而按比例。多次給藥后基本未見藥物的累積，因其半衰期較短(約為8.5小時)，消除速率快。抑制NAE的藥效證據(jù)包括增加皮膚CDT-1水平和NRF-2(NAE依賴的泛素連接酶的亞基)水平，增加全血NRF-2調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄水平。骨髓象中檢測到Pevonedistat–NEDD8復(fù)合物，表明Pevonedistat的靶點位于骨髓小室。

研究者說

Shah表示：“除了報道中顯示的Pevonedistat對多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤患者的安全性，一些初步的證據(jù)表明Pevonedistat對此類患者具有潛在療效。本研究最重要的發(fā)現(xiàn)是，Pevonedistat抑制了其在患者腫瘤細(xì)胞中的靶點，對強化預(yù)處理的復(fù)發(fā)/難治淋巴瘤患者的療效不錯，表明我們的研究方向是正確的。盡管Pevonedistat單藥物的效果不錯，但我們希望其聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案的效果更顯著藥效學(xué)數(shù)據(jù)表明低劑量Pevonedistat抑制了其靶點。這是很重要的，因為這可能意味著在將來的試驗中不必增加劑量即可增加抗癌活性。這可能增加了Pevonedistat的風(fēng)險/收益比?！辈贿^，本研究為Ⅰ期臨床試驗，入組的患者數(shù)較少，且均為強化預(yù)處理患者，這可能限制了Pevonedistat的作用。

(編譯 李蔚 審校 邱林)