加州大學(xué)洛杉磯分校J. Randolph Hecht等報告的研究顯示，卡培他濱+奧沙利鉑方案(CapeOx)中加入拉帕替尼并未改善HER2擴(kuò)增進(jìn)展期胃食管結(jié)合部腺癌患者的總生存期(OS)。拉帕替尼的療效有明顯的地域和年齡差異，未來的研究可以進(jìn)一步驗證這種相關(guān)性。(J Clin Oncol. 2015年11月30日在線版)

為探討拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱+奧沙利鉑方案(CapeOx方案)在未經(jīng)治療HER2擴(kuò)增的進(jìn)展期胃食管結(jié)合部腺癌患者中的療效。研究者將HER2陽性的進(jìn)展期胃食管結(jié)合部腺癌患者按1:1的比例隨機(jī)分配到CapeOx聯(lián)合拉帕替尼(1250 mg/d)組或聯(lián)合安慰劑組。主要研究終點(diǎn)是中心確認(rèn)HER2高表達(dá)進(jìn)展期胃食管結(jié)合部腺癌患者的OS。

結(jié)果顯示，該研究共入組545例患者，最后有487例患者成為主要評估患者。聯(lián)合拉帕替尼組和安慰劑組患者的中位OS分別為12.2個月(95%CI 10.6~14.2個月)和10.5個月(95%CI 9~11.3個月)，結(jié)果無顯著差異(HR=0.91，95%CI 0.73~1.12)。

聯(lián)合拉帕替尼組和安慰劑組患者的中位無進(jìn)展生存期分別為6個月(95%CI 5.6~7個月)和5.4個月(95% CI  4.4~5.7個月;HR=0.82，95%CI 0.68~1;P=0.0381)，客觀有效率分別為53%(95%CI 46.4%~58.8%)和39%(95%CI 32.9%~45.3%;P=0.0031)。預(yù)先計劃的探索性亞組分析顯示：聯(lián)合拉帕替尼能明顯延長亞洲患者和年輕患者的OS。HER2的免疫組化狀況和生存之間沒有相關(guān)性。拉帕替尼組的不良反應(yīng)明顯增加，尤其是腹瀉。

 (編譯 張燕 審校 林鋒)

中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院 鄧艷紅教授述評：

ToGA研究開啟了胃癌靶向治療的大門，該研究比較在5-氟尿嘧啶(或卡培他濱)聯(lián)合順鉑的基礎(chǔ)上加或者不加曲妥珠單抗一線治療HER2陽性的晚期胃癌患者的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HER2陽性尤其是HER2 IHC3+，以及HER2 IHC2+且FISH陽性的患者，加上抗HER2的治療后，OS(11.1~13.8個月)、PFS(5.5~6.7個月)、ORR(34.5%~47.3%)都得到了顯著的提高。作為同樣非常有效抑制HER2通路的小分子TKI——拉帕替尼，也被研究于HER2高表達(dá)的胃癌中，幾乎同時啟動了一線(LOGiC)和二線(Tytan)的研究，但遺憾的是，不論是LOGiC還是Tytan研究均為陰性的研究，拉帕替尼并不能在化療的基礎(chǔ)上進(jìn)一步延長HER2擴(kuò)增胃癌患者的總生存。

這個研究說明，同一個通路的靶向藥物，抗體與小分子TKI的療效卻不盡相同，其中的原因可能包括：(1)TKI與化療之間的組合是否合適?肺癌的研究中發(fā)現(xiàn)EGFR的小分子TKI與化療的聯(lián)合應(yīng)用也從未得出陽性的結(jié)果，可能與細(xì)胞周期改變，以及細(xì)胞膜的通透性改變有關(guān);(2)化療的劑量強(qiáng)度還是很重要，拉帕替尼與CAPOX的聯(lián)合導(dǎo)致腹瀉的發(fā)生率顯著增加，導(dǎo)致CAPOX劑量強(qiáng)度降低，而一旦劑量強(qiáng)度足夠的時候，優(yōu)勢還是可能體現(xiàn)的，如在亞洲人群以及年輕的患者中效果較好，我們期待后續(xù)在這兩類人群的前瞻性的研究以證實其療效;(3)胃癌患者對口服藥物的吸收可能不如乳腺癌的患者，導(dǎo)致拉帕替尼的療效不及曲妥珠單抗，另外是否保留幽門可能對藥物的吸收和血藥濃度有影響，保留者濃度更高;(4)檢查HER2的擴(kuò)增的方法，單純的FISH，還是應(yīng)該聯(lián)合免疫組化，本研究采取FISH的方法，當(dāng)然，最后根據(jù)IHC的分層也沒有看出區(qū)別。最后，根據(jù)乳腺癌和結(jié)腸癌的經(jīng)驗，HER2通路的雙抑制可能會獲得更好的效果，期待后續(xù)有HER2雙抑制的研究。