近期，美國FDA咨詢委員會以19票反對6票贊成的結(jié)果否決了一個治療非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)的候選治療藥物。該藥為草分枝桿菌細胞壁核酸復(fù)合物(MCNA)，申請用于高危NMIBC卡介苗(BCG)治療失敗后的治療。專家們認為MCNA與BCG類似，只有輕微的治療受益，且提交數(shù)據(jù)中的患者數(shù)量有限(129例)。(自FDA)

MCNA是一種非傳染性結(jié)核分枝桿菌，廣泛存在于環(huán)境(如水和土壤)中?，F(xiàn)有證據(jù)表明，MCNA懸浮液具有免疫調(diào)節(jié)作用和抗腫瘤增殖作用，可致局部非特異性炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)，有助于預(yù)防膀胱癌的進展或復(fù)發(fā)。

研究結(jié)果

用于申請該藥上市的臨床研究是一項多中心、開放式、單臂研究，入組病例是BCG治療失敗的高危NMIBC患者。入組患者須于腫瘤切除術(shù)后56天內(nèi)開始MCNA治療。主要研究終點為1年無疾病生存(DFS)率達到40%。

該研究共納入129例患者，其中只有22例按計劃完成了2年的治療。終止治療的主要原因是疾病進展(71.3%)，其次是不良反應(yīng)事件(6.2%)。54例原位癌(CIS)、30例CIS合并乳頭狀瘤和31例單純?nèi)轭^狀瘤患者的數(shù)據(jù)可被用于結(jié)果分析。1年DFS率為23.7%。

亞組分析顯示，BCG治療后復(fù)發(fā)患者(22例)的1年DFS率為39.0%，而BCG耐藥患者的1年DFS率為20.4%。既往BCG灌注的次數(shù)并不影響DFS。高級別乳頭狀瘤患者僅1年DFS率(33.6%)較好，但置信區(qū)間與大多數(shù)CIS患者(無論合并乳頭狀瘤)的重疊。中位緩解時間也較長(38.8個月，CIS患者的為26個月)。但委員會部分成員指出，腫瘤切除手術(shù)可影響對MCNA治療的反應(yīng)。

按每年遞減10%~15%估算，全組患者的1年無進展生存(PFS)率為85.0%，而僅有高級別乳頭狀瘤患者的PFS率為91.9%。 MCNA中位治療263天后，55例(43%)患者接受了膀胱全切術(shù)。在MCNA治療未受益的患者中，至膀胱切除術(shù)的中位時間為173.5天。28例患者經(jīng)MCNA治療獲得1年的完全緩解(CR)，其中5例(17.9%)接受了膀胱全切術(shù);101例患者經(jīng)MCNA治療未獲CR，其中50例接受了膀胱全切術(shù)。

關(guān)于研究的爭論

Telesta生物制藥公司的研究者稱：“約24%的患者可獲得1年的DFS，MCNA治療對這些患者仍有效，且有效期可長達3年”。此外，MCNA治療并不增加疾病進展風(fēng)險、膀胱全切風(fēng)險和死亡風(fēng)險。最重要的是，MCNA治療為患者提供了一個潛在的保留膀胱的治療，并不增加延遲手術(shù)風(fēng)險。另一項計劃入組450例患者的隨機研究啟動后因入組緩慢(2年入組84例患者)和其他問題而被提前終止了。

波士頓的Dana-Farber癌癥研究所的Harold Burstein表示：“鑒于當(dāng)前NMIBC患者治療需求的巨大空間，委員會成員對當(dāng)前NMIBC患者缺乏有效治療選擇和研究進展表示失望和沮喪。我們對膀胱腫瘤竟然沒有更好的治療方法。我越來越認為膀胱癌是需高度關(guān)注的疾病，因它不是罕見病，它有與胃腸間質(zhì)瘤或套細胞淋巴瘤相同的病例數(shù)，但這幾個腫瘤我們都看到了成功的臨床研究。對于膀胱癌，治療結(jié)果令人沮喪，治療選擇令人難以接受?！?/p>

懸而未決的問題

FDA咨詢委員會認同幫助患者避免膀胱全切術(shù)的初衷，指出雖然27%的CIS患者在6個月時可獲得CR并能長期維持療效，但膀胱全切術(shù)仍是“強烈推薦”的治療選擇，尤其是對高危、BCG耐藥的NIMBC患者。相當(dāng)多的CIS患者最終要接受膀胱全切術(shù)，不管其最初的治療效果如何，其他未接受膀胱全切的患者則發(fā)生轉(zhuǎn)移。因此，現(xiàn)在的問題是，接受MCNA治療而不是接受膀胱全切，是否使患者的腫瘤進展和轉(zhuǎn)移風(fēng)險更高，治療效果與風(fēng)險是否相抵?對BCG耐藥的CIS患者可能從MCNA治療中獲益，但仍需頻繁隨訪和監(jiān)測，以便緩解患者對延誤手術(shù)可能增加浸潤性或轉(zhuǎn)移性疾病風(fēng)險的擔(dān)憂。

(編譯蔣麗娟 審校 周芳堅)