抗體偶聯藥物（Rova-T）對復發(fā)小細胞肺癌有顯著療效，會上報告的重要研究顯示，其可抑制89%的有DLL3高表達的小細胞肺癌的腫瘤生長，使39%的腫瘤發(fā)生萎縮。（摘要號LBA8505）

Rova-T是由抗Delta樣配體3(DLL3)抗體(Rovalpituzumab)和具有損傷DNA作用的癌細胞殺傷藥物pyrrolobenzodiazepine dimer偶聯而成的新藥物，抗體組分可將抗腫瘤藥物運送至腫瘤細胞發(fā)揮效用。

約有2/3的小細胞肺癌患者癌細胞表面有DLL3高表達，該蛋白在健康正常組織中不表達，DLL3可調節(jié)小細胞肺癌腫瘤干細胞的細胞生物學特性，Rova-T是第一種靶向DLL3的藥物。

Ⅰ期臨床研究入組74例接受至少一種全身治療方案后疾病進展的小細胞肺癌患者，約2/3的患者診斷時為廣泛期小細胞肺癌，研究者對有腫瘤組織的患者給予了DLL3蛋白檢測。

17/60例（18%）患者有腫瘤縮減，41例（68%）有臨床獲益（疾病穩(wěn)定以上的緩解）。幾乎所有治療反應的患者均有較高水平的DLL3表達。26例有最高水平DLL3表達的患者中，10例接受Rova-T治療有反應，中位總生存5.8個月，1年生存率32%。其中12例患者接受Rova-T作為一線治療，這些患者療效尤其好，50%的患者有腫瘤縮減（明確的客觀緩解）。

最常見的嚴重治療相關毒性反應包括漿膜腔積液、血小板計數減少和皮膚反應。這些不良反應可用藥控制或不需干預措施。

研究解讀

主要研究者 Charles M. Rudin指出，近些年小細胞肺癌的研究進展太少了，這使得這些療效早期跡象十分令人振奮，盡管這些結果還比較初步，也已經是第一種在小細胞肺癌中顯示療效的靶向治療藥物。

這些早期臨床研究結果需要在更大樣本臨床研究中進行驗證，一項入組DLL3陽性、接受過二線以上治療進展的小細胞肺癌患者的單臂Ⅱ期臨床研究今年早些時候已開始開展，還有評價Rova-T用于小細胞肺癌一線治療和其他表達DLL3的神經內分泌腫瘤的研究也在進行中。

抗體偶聯藥物是將抗腫瘤藥物與抗體偶聯而成，通過抗體靶向在腫瘤細胞表面豐富表達而正常細胞表現不怎么表達的蛋白，將抗腫瘤藥物精準地運送到腫瘤組織發(fā)揮作用，減少對正常組織的損害。目前只有兩種抗體偶聯藥物獲FDA批準用于抗腫瘤治療（Adcetris治療霍奇金淋巴瘤和系統性間變性大細胞淋巴瘤、T-DM1治療HER2陽性的乳腺癌），不過目前有三十余種這類藥物在進行臨床試驗。

小細胞肺癌占所有肺癌的10%~15%，小細胞肺癌比較難治，多數患者診斷后生存不到1年，標準初始治療為依托泊苷和鉑類化療。目前唯一獲FDA批準的用于復發(fā)小細胞肺癌治療藥物為托泊替康。 （編譯 隋唐）

吉林省腫瘤醫(yī)院 程穎 教授述評：

該研究證實了Rova-T治療SCLC具有顯著而持久的療效，尤其是對于DLL3高表達的患者，ORR達39%，疾病控制率（DCR）達89%。Rova-T三線治療DLL3高表達患者客觀緩解率為50%，疾病控制率高達92%，均顯著優(yōu)于傳統化療藥物的療效，這對于目前沒有標準三線治療推薦的小細胞肺癌來說實屬不易，未來Rova-T或許有望成為SCLC三線治療的標準治療選擇，但由于樣本量有限，仍需進一步驗證。Rova-T針對DLL3表達的SCLC三線治療的Ⅱ期研究(TRINITY)正在進行中。

Rova-T毒性低且易處理，與傳統化療方案比較，抗體偶聯藥物這種安全性和耐受性的優(yōu)勢對于治療復發(fā)/難治且體能狀態(tài)較差的小細胞肺癌患者來說具有更好的臨床可行性。

以上這些令人鼓舞的結果對于幾十年治療進展不見起色的小細胞肺癌研究來說無疑是一劑有效的“強心劑”，Rova-T不但是首個治療小細胞肺癌有效的靶向藥物，DLL3也可能成為SCLC的第一個療效預測標志物，這對推動小細胞肺癌的精準治療進程具有重要的意義。

未來即將開展Rova-T一線治療小細胞肺癌的臨床研究，此外治療其他的神經內分泌腫瘤的研究也正在進行中，Rova-T能否乘勝追擊取得更好的結果，讓我們拭目以待。

值得一提的是，雖然抗體偶聯藥物有獨特的優(yōu)勢，但抗體偶聯藥物與我們傳統意義上化療藥物和針對于驅動基因的靶向治療藥物有本質上的區(qū)別，無論從藥物研發(fā)、設計、合成技術都具有更大的挑戰(zhàn)，如何選擇合適的靶點、特異性的抗體、偶聯子及細胞毒性藥物的選擇都需要不斷的探索和嘗試，目前最常偶聯的細胞毒性藥物主要以抗微管類藥物和DNA損傷劑為主，其他的細胞毒類藥物是否會有更好的療效，以及如何避免與抗體之間的相互影響等問題都需要深層次的研究。