近期，抗細胞程序性死亡配體-1（PD-L1）單克隆抗體Atezolizumab獲加速批準，用于治療鉑類為主化療期間或之后疾病進展的轉(zhuǎn)移性膀胱尿路上皮腫瘤（UBC）患者，成為該類腫瘤里程碑式大事件，因為從1990年2月至今，沒有新的治療藥物獲批。               

該藥的獲批是基于一項單臂國際多中心Ⅱ期研究（IMvigor 210研究）結(jié)果。有315例UBC患者有組織標本可進行PD-L1染色分析，接受治療后總緩解率（ORR）達到15%，緩解持續(xù)時間較長。不過值得注意的是，目前的審批結(jié)果并未要求在治療前檢測生物標志物。

在同期刊載的述評中，Massard等公布了另一項抗PD-L1單克隆抗體（Durvalumab）相關(guān)的Ⅰ/Ⅱ期研究數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)證實Durvalumab對UBC也有顯著活性，在PD-L1陽性患者中客觀緩解率達到31%。

雖然Durvalumab的試驗與IMvigor 210研究（315例）相比只入組患者較少（61例），但兩項研究都包括了對腫瘤細胞（TC）或免疫細胞（ICS）PD-L1表達基礎(chǔ)上療效的分析，都提供了分析這種標志物的預測潛力的機會（J Clin Oncol. 2016年7月25日在線版）。

不過兩種研究中用于PD-L1染色的抗體不一樣，IMvigor 210研究用的是兔單克隆抗體SP142，而Durvalumab研究采用SP263抗體。值得注意的是，不同的抗PD-L1抗體檢測可能得出不一致的結(jié)果，已有研究發(fā)現(xiàn)用SP142和E1L3N抗體會有約有25%的陽性率差異，還沒有SP142和SP263抗體的對比研究。

針對Atezolizumab的研究差不多一致顯示療效與免疫染色有很好的相關(guān)性，而研究著重分析免疫細胞染色。根據(jù)IMvigor 210研究結(jié)果，免疫細胞PD-L1陽性患者（IC 2/3）的總緩解率為26%，而陰性患者（IC 0/1）為10%。這類患者接受化療也能獲得10%的緩解率，基于Atezolizumab有較好的耐受性，該藥可能適應證范圍內(nèi)既用于PD-L1陽性患者又用于PD-L1陰性患者的二線治療。

PD-L1表達評定新方法的應用

同樣，Durvalumab的療效與UBC患者腫瘤細胞或免疫細胞上的PD-L1表達相關(guān)。腫瘤細胞PD-L1陽性表達者的總緩解率為47%，陰性表達者為22%；免疫細胞PD-L1陽性表達者的總緩解率為57%，陰性表達者為13%。其研究者發(fā)明了一種新的PD-L1表達評定系統(tǒng)，綜合考慮腫瘤細胞和免疫細胞上的PD-L1表達情況。根據(jù)這一新方法，PD-L1陽性定義為免疫細胞或腫瘤細胞染色≥25%，而PD-L1陰性被定義為免疫細胞和腫瘤細胞染色均陰性（≤25%）。根據(jù)新定義，PD-L1陰性患者的總緩解率為0（0/14例），而PD-L1陽性患者的總緩解率為46%。

不過，需要注意的是Durvalumab試驗中PD-L1陽性患者居多；因為最先入組的20例患者在入組時忽視了PD-L1狀況，而之后的41例患者則補充規(guī)定腫瘤細胞或免疫細胞的PD-L1染色結(jié)果必須≥5%。樣本量較小使得對研究結(jié)果解讀時需審慎。事實上，最先提示療效與PD-L1狀態(tài)相關(guān)的結(jié)果來自一項抗PD-1單抗Nivolumab的Ⅰb期研究，隨后的大量數(shù)據(jù)一并表明，Durvalumab治療PD-L1陰性膀胱癌患者的緩解率較低這一結(jié)果與既往多項實體瘤的研究結(jié)果一致。

檢測結(jié)果異質(zhì)性的存在

另一方面，據(jù)推測，PD-1或PD-L1抗體可能通過阻滯抑制信號從腫瘤內(nèi)免疫細胞或腫瘤細胞向CD8陽性T細胞的傳遞而發(fā)揮作用，這似乎有些令人費解，因為PD-L1的表達在預測價值方面不是很給力。一個可能的解釋是，在腫瘤向淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的過程中，PD-1/PD-L1的交互作用也同時發(fā)生，但這很少被納入PD-L1的表達分析中。

另一個令人信服的解釋是瘤內(nèi)異質(zhì)性；腫瘤表達PD-L1的情況通常不一致。因此，活檢時因穿刺針的取樣角度不同和位置不同，從同一腫瘤樣本中獲取的穿刺組織可以被檢出陽性結(jié)果、可疑結(jié)果或陰性結(jié)果。此外，患者腫瘤間的差異（瘤內(nèi)的異質(zhì)性）、原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶間的差異，都能導致檢測結(jié)果的不同。

最后，PD-L1的表達在很大程度上受細胞因子環(huán)境的控制，這意味著隨著腫瘤微環(huán)境的改變，PD-L1表達水平可以升高或下降。綜上所述，PD-L1的免疫組化染色不可能真實反映出陽性或陰性的結(jié)果，而其他檢測手段或可提高染色結(jié)果的預測價值。

抗腫瘤療效的預期

在抗腫瘤活性方面，Durvalumab試驗中的總緩解率為31%，該結(jié)果雖然令人印象深刻，但仍需進一步評估。在Atezolizumab的試驗中，患者的選擇經(jīng)過PD-L1表達因素的篩選，這種方法有望增強應答效率。其次，從Ⅰ期研究到Ⅱ期研究，藥物的緩解率往往會下降。具體到Atezolizumab治療UBC的研究中：Ⅰ期研究的總緩解率為26%（17/65例），其中PD-L1陽性患者的總緩解率為43%（13/30例）；Ⅱ期研究的總緩解率為15%，其中PD-L1陽性患者的總緩解率為26%。因此，在大規(guī)模的UBC研究中，Durvalumab的緩解率也可能出現(xiàn)上述類似的情況，但Durvalumab的應用仍具有重要意義。

現(xiàn)行策略與發(fā)展方向

總之，以前UBC在新藥審批方面被有所忽視，現(xiàn)正成為一個令人興奮的免疫治療目標。除了上文所討論的臨床試驗，一些單藥療法和聯(lián)合免疫治療方法也正在開發(fā)中。至少有兩個策略是在審議中，一個是針對大多數(shù)患者且不考慮標志物狀態(tài)的聯(lián)合療法。

這種非個性化的治療方法已經(jīng)在黑色素瘤中獲得了一定的成功，如：抗PD-1（Nivolumab）和抗CTLA-4（Ipilimumab）的聯(lián)合可產(chǎn)生顯著的抗腫瘤活性，而且在PD-L1陽性和PD-L1陰性患者中同樣有效。類似的有效組合在部分膀胱癌亞型患者中同樣有效。此外，個體患者的腫瘤性質(zhì)也需要考量， PD-L1狀態(tài)、突變負荷、癌癥基因組圖譜亞型盡管非常重要，但人們對這些確切腫瘤的特征所知甚少。事實上，尚有大量的工作亟須開展。 （編譯 鞠玲偉 郭放 審校 謝曉冬）