美國賓州大學(xué)Abramson 癌癥中心的Marcia S Brose等報告的一項Ⅱ期研究顯示，用于治療黑色素瘤的BRAF抑制劑Vemurafenib，BRAF V600E突變陽性、放射性碘不敏感且未接受過多激酶抑制劑治療的進(jìn)展期乳頭狀甲狀腺癌患者具有抗腫瘤活性。因此對于這類患者，該藥物是一個潛在的新的治療選擇。（Lancet Oncol. 2016年7月22日在線版）

約半數(shù)乳頭狀甲狀腺癌患者存在BRAF V600E突變。Vemurafenib是一種BRAF酶抑制劑，已被批準(zhǔn)用于治療BRAF突變陽性的黑色素瘤，并在一項Ⅰ期臨床試驗中使3例BRAF V600E陽性的乳頭狀甲狀腺癌患者臨床獲益。本研究旨在明確Vemurafenib對BRAF V600E陽性乳頭狀甲狀腺癌的療效。

研究之初，索拉非尼是唯一一個經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)用于該患者群體的藥物，直至2015年才增加批準(zhǔn)了Lenvatinib。但僅有這兩種藥物還是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。Vemurafenib是第一個在該腫瘤類型中顯示出活性的非VEGFR抑制劑，使得這部分患者有了更多選擇。

多中心Ⅱ期研究簡介

研究者在世界范圍的10所學(xué)術(shù)中心和醫(yī)院內(nèi)開展了一項非盲、非隨機(jī)性Ⅱ期臨床試驗，入組患者年齡為18歲及以上，組織學(xué)診斷為放射性碘不敏感的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性乳頭狀甲狀腺癌，且BRAF V600E突變陽性。受試者為VEGFR多酶抑制劑未經(jīng)治者（隊列1）或VEGFR多酶抑制劑經(jīng)治者（隊列2）。用藥方案為：口服Vemurafenib每次960 mg，每天兩次。主要研究終點為隊列1中研究者評估的總體最佳緩減。研究計劃至少達(dá)到15個月的中位隨訪時間（數(shù)據(jù)截至2014年4月18日），并在保障安全性、意向性治療和符合方案分析的形式下進(jìn)行。

2011年6月23日至2013年1月15日，共51例患者入組本研究，其中26例進(jìn)入隊列1，25例進(jìn)入隊列2。隊列1的中位隨訪時間為18.8個月（IQR：14.2~26.0個月），隊列2為12.0個月（IQR：6.7~20.3個月）。隊列1的26例患者中有10例為部分緩解，總體最佳緩減率為38.5%（95%CI 20.2%~59.4%）。隊列1和隊列2中均有17例（65% vs 68%）患者發(fā)生3~4級不良反應(yīng)；最常見的3~4級不良反應(yīng)為皮膚鱗狀細(xì)胞癌（隊列1中出現(xiàn)7例，隊列2中出現(xiàn)5例），淋巴細(xì)胞減少癥（兩個隊列中均出現(xiàn)2例），以及γ-谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶升高（隊列1中出現(xiàn)1例，隊列2中出現(xiàn)3例）。隊列2中有2例患者因不良反應(yīng)死亡，其中1例死于呼吸困難，另1例死于多器官功能衰竭，但均與治療無關(guān)。隊列1中有16例（62%）報告為嚴(yán)重不良反應(yīng)，隊列2中有17例（68%）。

隊列1和2中分別有65%和68%的患者報告了3~4級不良反應(yīng)。嚴(yán)重不良事件包括：皮膚鱗狀細(xì)胞癌（隊列1中27%，隊列2中20%）、角化棘皮癌（隊列1中8%，隊列2中12%）、呼吸困難（每個隊列各8%）、肺炎（隊列2中8%）；低血壓（隊列2中8%）、心血管意外（隊列2中8%）和鱗狀細(xì)胞癌（隊列1中8%）。兩個隊列中各有1例患者報告有皮膚色素病變。

美國梅奧診所Keith C. Bible和Mabel Ryder在述評中指出：Vemurafenib的使用時機(jī)沒有固定答案。另有研究者雖然認(rèn)同了Vemurafenib的治療作用，但同時也提出了幾個問題，比如何時使用Vemurafenib才是最佳時機(jī)，其在當(dāng)前條件下與VEGFR抑制劑聯(lián)用的活性如何，以及Vemurafenib相關(guān)或Vemurafenib誘導(dǎo)的皮膚和非皮膚嚴(yán)重不良事件的臨床意義。

他們認(rèn)為，Brose等開展的這一研究在放射性碘難治性分化型甲狀腺癌的個體化治療方面邁出了重要的一步，但個體化治療最終能否改善結(jié)局仍然尚不明確。

Brose指出，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的療法應(yīng)該作為首選，但患者最終還是會進(jìn)展，如果患者有BRAF V600E突變，則Vemurafenib可成為下一個選擇。由于既往無多重激酶抑制劑暴露史患者的PFS較長，因此以BRAF V600E為靶標(biāo)也使得治療選擇多了一些。但他們提到，由于樣本量較小，因此無法考察Vemurafenib作為二線治療的益處；同時未來的研究也應(yīng)考量Vemurafenib與其他靶向藥物聯(lián)用時的療效。

研究者認(rèn)為：Vemurafenib的主要問題在于，有可能引發(fā)鱗狀細(xì)胞癌或?qū)е路只?a target="_blank"href="/Html/Diseases/Main/Index_41524.html" class="keyword_Default Keyword_Type_3">甲狀腺癌間變性轉(zhuǎn)化，以及繼發(fā)實體瘤（胃腸道為主）。Vemurafenib引發(fā)的3例（6%的患者）繼發(fā)性非皮膚惡性腫瘤令人擔(dān)憂。因為在分化型甲狀腺癌中，與VEGFR靶向多重激酶抑制劑聯(lián)用是否有類似的作用目前還不明確。因此Vemurafenib雖然能夠改善分化型甲狀腺癌患者的臨床結(jié)局，但也有導(dǎo)致進(jìn)一步惡化的可能性，因此Vemurafenib的使用必須謹(jǐn)慎，應(yīng)加強(qiáng)對患者的監(jiān)測。

Brose強(qiáng)調(diào)，如果患者接受FDA批準(zhǔn)的藥物治療后進(jìn)展，那么已經(jīng)到了難治的地步，鑒于Vemurafenib導(dǎo)致鱗狀細(xì)胞癌和間變性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險較低，因此還是會建議患者使用Vemurafenib治療。 

（編譯 李韜 石磊  審校  姜可偉）

隊列1和隊列2的臨床緩解情況