8月15日，美國臨床腫瘤學(xué)會主辦《臨床腫瘤學(xué)雜志》（Journal  Clinical  Oncology，JCO）在線刊登了三位讀者來信，對今年2月JCO雜志發(fā)表的阿帕替尼治療晚期胃癌研究提出疑問和建議，雷莫蘆單抗（Ramucirumab）治療晚期胃癌的REGARD研究的主要研究者——意大利學(xué)者Lorenzo Fornaro、韓國學(xué)者HyoJin Lee及中國的年青醫(yī)生張盛，分別就阿帕替尼的安全性、患者體能狀態(tài)評分、研究統(tǒng)計方法及患者生活質(zhì)量（QoL）等，提出疑問和建議。該研究通訊作者解放軍南京八一醫(yī)院秦叔逵教授與第一作者復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院李進教授應(yīng)邀撰文對于有關(guān)問題和評論進行了答疑和回復(fù)，在JCO上同期發(fā)表，引起全球臨床腫瘤學(xué)界的關(guān)注和討論。

阿帕替尼是小分子血管內(nèi)皮生長因子受體-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制劑（TKI），競爭性結(jié)合該受體胞內(nèi)酪氨酸ATP 結(jié)合位點，高度選擇性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻斷VEGF結(jié)合后的信號傳導(dǎo)，強效抑制腫瘤血管生成。針對VEGFR-2腫瘤血管生成抑制劑的雷莫蘆單抗與阿帕替尼作用機制相似，于2014年4月獲美國FDA批準(zhǔn)，用于治療晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌，并被納入2015年版美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）臨床實踐指南作為晚期胃癌二線治療方案。

研究詳情

2016年2月16日，JCO雜志在線全文發(fā)表了阿帕替尼治療化療后復(fù)發(fā)的晚期胃癌及食管胃結(jié)合部腺癌患者的隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期研究結(jié)果，JCO專門配發(fā)述評，祝賀中國民族制藥企業(yè)自主研發(fā)了抗腫瘤分子靶向新藥阿帕替尼，可顯著延長標(biāo)準(zhǔn)化療失敗后晚期胃癌患者的生存期，且安全性和耐受性良好。

該研究納入273例晚期胃癌及食管胃結(jié)合部腺癌患者，2:1比例隨機分為阿帕替尼850 mg組（181例）和安慰劑對照組（92例）。結(jié)果顯示，阿帕替尼的有效性和安全性均較好，有明顯的生存獲益。

阿帕替尼組和安慰劑對照組的客觀緩解率（ORR）分別為2.84%和0，疾病控制率（DCR）分別為42.05%和8.79% （P＜0.001）；中位總生存（mOS）期分別為6.5個月和4.7個月（ HR=0.709，95%CI 0.537~0.937，P＜0.0156），中位無進展生存（mPFS）期分別為2.6個月和1.8個月（HR=0.444，95%CI 0.331~0.595，P＜0.001）；阿帕替尼治療組患者的耐受性良好。

常見的3~4級非血液學(xué)不良反應(yīng)為手足綜合征，阿帕替尼組發(fā)生率為8.5%，而對照組為0，轉(zhuǎn)氨酶升高分別為8.0%和4.4%；高血壓分別為4.5%和0。另外，阿帕替尼組1例患者出現(xiàn)急性心梗。

 2016年2月25日，《柳葉刀·腫瘤學(xué)》（Lancet Oncology）專門邀請國際著名專家Vicki Brower教授對于JCO雜志刊登的阿帕替尼Ⅲ期研究論文發(fā)表了署名評論，Brower教授對研究結(jié)果給予了高度評價和認(rèn)可。

焦點一  安全性

讀者疑問1：

Fornaro提出，阿帕替尼用藥后發(fā)生了不可忽略的3~4級手足綜合征和中性粒細胞減少的發(fā)生率分別為8.5%和5.7%、近一半患者出現(xiàn)蛋白尿（1~2級），阿帕替尼較其他血管生成抑制劑更具安全性有待商榷。

在REGARD研究中，雷莫蘆單抗單藥治療引起的蛋白尿發(fā)生率很低（只有4%），且沒有3~4級手足綜合征和中性粒細胞減少。盡管在單藥治療時，阿帕替尼的這些不良反應(yīng)是可預(yù)期、可控制和可逆轉(zhuǎn)的，但并不意味著與其他細胞毒性藥物如氟尿嘧啶類和鉑類藥物聯(lián)合應(yīng)用時，也是如此。

研究者說：

REGARD研究論文并沒有報導(dǎo)3/4度中性粒細胞減少和手足皮膚反應(yīng)的情況。本研究中， 3~4級蛋白尿和高血壓的發(fā)生率分別為2.3%和4.5%，而REGARD研究中， 3~4級的蛋白尿和高血壓的發(fā)生率分別為4%和8%，要高一些?？傮w上講，蛋白尿和高血壓被認(rèn)為是血管生成抑制劑的主要毒副反應(yīng)和高危因素，需要很好地防治。

關(guān)于阿帕替尼聯(lián)合細胞毒性藥物的有效性和安全性的實驗研究和臨床研究都在進行之中。初步研究數(shù)據(jù)顯示阿帕替尼出聯(lián)合化療，具有協(xié)同增效作用，且并沒有導(dǎo)致其藥物相關(guān)的毒性增加。在中國國內(nèi)會議上，有關(guān)阿帕替尼聯(lián)合治療的研究已有多位學(xué)者報告，的確可以協(xié)同增效，深入研究及其結(jié)果值得期待。

讀者疑問2：

張盛醫(yī)生指出，在阿帕替尼的Ⅱ期研究中，治療乳腺癌患者的劑量為750 mg/d，發(fā)生了≥3級的治療毒性，有2例患者出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡，之后的研究中，劑量減低為500 mg/d。但在李進等該項阿帕替尼治療胃癌的研究中，藥物劑量為850 mg/d，這存在矛盾。

研究者說：

該Ⅲ期研究中，70%的患者接受過胃切除手術(shù)，75%的患者為男性；所采用的阿帕替尼劑量強度，是根據(jù)之前阿帕替尼治療胃癌的Ⅱ期研究結(jié)果確定的。Ⅱ期臨床研究為探索性研究，阿帕替尼Ⅱ期乳腺癌研究也是如此，包括對劑量的探索，受試者皆為女性。由于病種、階段和入排標(biāo)準(zhǔn)的不同，同一藥物在不同的臨床研究中完全可以有所不同，如貝伐珠單抗在乳腺癌和結(jié)直腸癌中的研究中劑量強度就不一樣。另外，男、女患者對阿帕替尼的耐受性可能有差異，對此我們還在進一步深入分析和觀察。

在該研究中，1、2、3周期的治療劑量分別為21117.05 mg、20050.00 mg 和20371.38 mg，平均劑量分別為754.2 mg，716.0 mg和730.1 mg。整個試驗中國并未發(fā)生治療相關(guān)死亡的病例。

讀者疑問3：

Lee提出，從全組來看，無論是mOS、mPFS還是ORR方面，阿帕替尼確為患者帶來了獲益，但并不是特別顯著。可否考慮以VEGFR2作為阿帕替尼生物標(biāo)志物來選擇合適的患者，提高患者生存并降低毒性?；蛘呖梢粤肀脔鑿剑行┒拘缘陌l(fā)生可能是治療有效的表現(xiàn)，出現(xiàn)毒性反應(yīng)是因為藥物起到作用。根據(jù)以往報道，阿帕替尼治療的晚期乳腺癌患者中，出現(xiàn)高血壓、手足皮膚反應(yīng)和蛋白尿可能與較高的療效相關(guān)。研究者應(yīng)進一步提供有關(guān)阿帕替尼治療毒性反應(yīng)與患者生存相關(guān)性的研究數(shù)據(jù)，幫助臨床醫(yī)生更好地選擇患者和進行臨床決策。

研究者說：

在本研究的過程中，對于心臟毒性相關(guān)事件進行了嚴(yán)密觀察和記錄分析，文章中業(yè)已闡明。阿帕替尼的心臟毒性不典型，大部分為輕、中度異常，且與對照組相比差異無顯著性。

我們已關(guān)注到了阿帕替尼的特異不良事件與療效的關(guān)系。在阿帕替尼組中，發(fā)生高血壓、手足皮膚反應(yīng)和蛋白尿的患者，較未發(fā)生上述反應(yīng)的患者的OS有明顯延長，且有統(tǒng)計學(xué)意義。這些特異不良事件有可能可作為生物標(biāo)記物的替代選擇。相關(guān)數(shù)據(jù)正在進一步整理，準(zhǔn)備不久的將來予以發(fā)表。

讀者疑問4：

對于阿帕替尼的心臟毒性，可從先前李進等的關(guān)于舒尼替尼和貝伐珠單抗與阿帕替尼比較的研究數(shù)據(jù)中有所了解，但是在JCO發(fā)表的阿帕替尼Ⅲ期研究結(jié)果中并不十分清晰。這也許是因為阿帕替尼的Ⅲ期研究中，將＞70歲的患者排除，納入的65歲~70歲患者僅有37例，兩組患者的中位年齡為58歲，這較其他的臨床研究中胃癌患者年齡偏低。比如，在雷莫蘆單抗的RAINBOW研究中，患者的年齡上限為84歲，大于65歲的患者比較多（249例）。從REGARD研究和RAINBOW研究中可以看出，在高齡患者中，研究藥物的毒性更加明顯。

研究者說：

讀者提出用來對比的RAINBOW研究所涉及的群體主要是歐美人群；而在中國，近年來胃癌患者趨于年輕化，45歲~64歲為高發(fā)人群。因此，本試驗設(shè)計入組年齡不高于70歲具有充分的依據(jù)。

中國的胃癌在發(fā)病原因、流行病學(xué)、分子生物學(xué)特征、臨床表現(xiàn)與及分期、治療策略和預(yù)后等方面，都與歐美國家明顯不同，比如病因中的咸菜和腌制食品（亞硝酸鹽）和幽門螺旋桿菌等，所以中國的胃癌具有顯著的特色。作為臨床研究，首先要保證受試者的安全性和利益，不納入高齡患者完全可以。因此，這正是阿帕替尼治療胃癌的臨床研究的亮點之一，入組的全是中國患者，符合中國國情。

焦點二 患者體能狀態(tài)

讀者疑問：

Fornaro在評論中提出，患者的PS評分在該項研究中可能分配不均，PS評分為0分的患者在阿帕替尼和對照組間分別為27.3% 對16.5%。這可能對于總生存的分析產(chǎn)生干擾。因為PS評分在胃癌一線到三線治療中起到重要作用，即使ECOG標(biāo)準(zhǔn)的PS評分為1分，也會影響患者的最終治療結(jié)果。

研究者說：

盡管ECOG評分在基線時存在一定的差異，但這是隨機對照雙盲大型多中心臨床研究，采取計算機隨機分組，避免了人為的偏倚，同時該差異并沒有達到統(tǒng)計學(xué)上的顯著性，因此。對于最終的生存分析沒有明顯影響。

焦點三  統(tǒng)計學(xué)分析

讀者疑問：

張盛對于該項研究的統(tǒng)計學(xué)分析存在疑問，認(rèn)為在優(yōu)效性研究中，應(yīng)該采用意向性治療（ITT）分析，包括所有接受治療的患者，可比較保守的評估治療有效性和避免由于參與者丟失導(dǎo)致的非隨機性帶來的偏倚。而在該研究中，有6例患者（試驗組5例和對照組1例）從ITT分析中被排除，采用了全分析集（FAS）分析，可能導(dǎo)致夸大阿帕替尼治療效應(yīng)的分析結(jié)果。

研究者說：

根據(jù)國際協(xié)調(diào)委員會E9指南和中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）的概念，在隨機分組后，將未接受至少一個劑量的患者從全分析集（FAS）中排除是可以接受的。因此，我們將6例W未接受任何研究藥物治療的患者從FAS中排除在外。

國際人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議（ICH-E9臨床試驗的統(tǒng)計學(xué)指導(dǎo)原則）中明確指出，意向性治療分析集（ITT）是一種認(rèn)為處理策略以想要治療受試者（即計劃好的治療進程），而不是基于實際給與的治療措施為基礎(chǔ)進行評價，可以對效果做最好的評定的原則。全分析集（FAS）是指合格病例和脫落病例的集合，但不包括剔除病例；而可以從FAS中排除的情況包括不符合入選標(biāo)準(zhǔn)的受試者和在入組后沒有任何隨訪記錄的受試者。

在2003年以前，通常采用的是ITT，而2006年以后逐漸更多地采用FAS。為什么現(xiàn)在趨向采用FAS而不用ITT ？一般認(rèn)為，正如統(tǒng)計指導(dǎo)原則上所言：“根據(jù)意向性分析（簡稱 ITT）的基本原則，主要分析應(yīng)包括所有隨機化的受試者，即需要完整地隨訪所有隨機化對象的研究結(jié)果，但實際操作中往往難以達到。因此，常采用全分析集（FAS）進行分析?！?/p>

因此，可以看出FAS是ITT的一個子集，更加符合實際情況和防止偏倚。統(tǒng)計指導(dǎo)原則中還要求：在確證性試驗的藥物有效性評價時，宜同時用全分析集（FAS）和符合方案集（PPS）進行統(tǒng)計分析。當(dāng)以上兩種數(shù)據(jù)集的分析結(jié)論一致時，可以增強試驗結(jié)果的可信性。當(dāng)不一致時，應(yīng)對其差異進行清楚的討論和解釋。如果符合方案集中被排除的受試者比例太大，則會影響試驗的有效性分析。然而，在許多臨床試驗中，F(xiàn)AS集是保守的，但更接近藥物上市后的療效；PPS集可以顯示試驗藥物按規(guī)定的方案使用的效果，但可能較以后實踐中的療效偏大。

關(guān)于該研究中采用FAS集分析及其定義，在論文審查過程中已經(jīng)與JCO雜志的審評專家認(rèn)真討論，并且取得了一致的意見。嚴(yán)格遵循ICH-E9臨床試驗的統(tǒng)計學(xué)指導(dǎo)原則和中國CFDA（化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗的生物統(tǒng)計學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則）給出的FAS集的概念，即允許剔除一次也未應(yīng)用試驗藥物的病例；因此，該研究方案將FAS定義為隨機化并且至少用藥一次，因此，排除了6例隨機后未用藥的患者。許多大型研究已經(jīng)采取類似情況，比如2013年發(fā)表于《腫瘤學(xué)年鑒》（Ann Oncol）雜志的一項國際多中心的Ⅲ期研究，共隨機入組162例患者，F(xiàn)AS最終也未納入3例未服藥患者（參見Ann Oncol，2013，24: 2335-2341）。

焦點四  患者生活質(zhì)量

讀者疑問：

Fornaro和張盛還對該研究中患者的QoL評價提出了質(zhì)疑。后者認(rèn)為治療組的QoL調(diào)查率較低，推測阿帕替尼對于患者的生存質(zhì)量可能并沒有太大的裨益。

研究者說：

在本研究中，在第3周期治療結(jié)束，關(guān)于治療依從性的QoL調(diào)查率在阿帕替尼組為34.7%，對照組僅為7.7%。這本身就提示，阿帕替尼對于患者的QoL是有益的，而并非損害。

雖然阿帕替尼組對于QoL的改善未達到統(tǒng)計學(xué)上的顯著性，但從有關(guān)數(shù)據(jù)可知阿帕替尼可能具有延緩生活質(zhì)量惡化的作用。阿帕替尼的QoL數(shù)據(jù)包含至治療第3周期結(jié)束（12周時），提問者Fornaro用作對比的雷莫盧單抗的數(shù)據(jù)統(tǒng)計僅至第6周時就結(jié)束了；同時，兩項研究中，阿帕替尼與雷莫蘆單抗的治療組QoL數(shù)據(jù)分別為34.7%和34%，應(yīng)為基本一致。

焦點五  與雷莫蘆單抗相比

盡管阿帕替尼和雷莫蘆單抗兩藥都是抗血管生成劑，且都以VEGFR2作為主要靶點，但前者是一種小分子、多靶點的酪氨酸激酶抑制劑，而后者卻是大分子的、人源化的IgG1單克隆抗體，作用機制和作用特點明顯不同。雷莫蘆單抗還沒有在中國上市。我們期待著在未來可以進行兩藥直接頭對頭的臨床研究。

阿帕替尼口服方便、價格較低（人民幣1.98萬元/月）；而雷莫蘆單抗需要靜脈注射，價格昂貴（1.38萬美元/月，折合人民幣9.38萬元/月），所以英國國家優(yōu)化衛(wèi)生與保健研究所（NICE）拒絕將雷莫蘆單抗納入國家醫(yī)療保險報銷范圍。同時，阿帕替尼研究是用于晚期已有轉(zhuǎn)移的同時標(biāo)準(zhǔn)化療后進展的胃癌患者，屬于三、四線甚至以上的治療，仍能獲得良好的效果，實屬難得。這也明顯地不同于雷莫蘆單抗幾乎同期開展的治療晚期胃癌的臨床研究，后者是用于晚期胃癌的二線治療，且就全球數(shù)據(jù)分析是陽性結(jié)果，但是亞洲亞組的結(jié)果卻是陰性的。

阿帕替尼治療晚期胃癌的研究是由我國專家學(xué)者獨立設(shè)計、組織、實施和完成的，主要針對中國的晚期胃癌患者，也是第一項發(fā)現(xiàn)和證實三線及以后的治療可延長晚期轉(zhuǎn)移性胃癌患者生存的大樣本多中心臨床研究，填補了該領(lǐng)域的空白，獲得國際和國內(nèi)學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注。除了《柳葉刀·腫瘤學(xué)》雜志專門配發(fā)編輯部評論，2016年7月，腫瘤轉(zhuǎn)化研究雜志（Translational Cancer Research， TCR）也邀請GiandomenicoRoviello、Giulia Borsella和Daniele Generali三位頂級專家發(fā)表長篇評述，給予的評價均很高。據(jù)悉，秦叔逵和李進教授不斷收到國內(nèi)外學(xué)者來信了解有關(guān)研究細節(jié)和進展，多家國際SCI期刊主編直接來函約稿，歡迎投稿發(fā)表阿帕替尼治療胃癌和其他腫瘤的研究文章。

阿帕替尼作為民族制藥企業(yè)的自主創(chuàng)新藥物，一直得到國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）及其藥品審評中心（CDE）、國家科技部、國家衛(wèi)生計生委、江蘇省和上海市政府等的高度重視、大力支持和指導(dǎo)幫助。在2016年5月30日召開的全國科技創(chuàng)新大會上，國家三個部委的領(lǐng)導(dǎo)在工作報告中都將阿帕替尼列為國家“十二五”期間“十項重大科技進展”之一，并且提出在“十三五”期間將積極支持阿帕替尼的進一步研究開發(fā)。