中國香港大學(xué)瑪麗醫(yī)院內(nèi)科醫(yī)生James Chung-Man Ho等報(bào)告，繼左旋天冬酰胺酶治療急性淋巴細(xì)胞白血病之后，在經(jīng)生物標(biāo)志物選擇的胸部惡性腫瘤中，精氨酸耗竭療法逐漸嶄露頭角?？傊?，在晚期肺癌和惡性胸膜間皮瘤的治療中，精氨酸耗竭劑ADI-PEG 20聯(lián)合或不聯(lián)合系統(tǒng)化療都將成為一種越來越值得探索的方案。

（J Clin Oncol. 2017年4月14日在線版）

胸部惡性腫瘤的治療

胸部惡性腫瘤，特別是肺癌和惡性胸膜間皮瘤，在世界范圍內(nèi)導(dǎo)致極高的死亡率和巨大的疾病負(fù)擔(dān)。過去幾年里，抗癌治療的進(jìn)展前所未有地突飛猛進(jìn)，反映了精準(zhǔn)醫(yī)療的重要性。對(duì)于晚期非小細(xì)胞肺癌，目前的標(biāo)準(zhǔn)治療是確定活性靶點(diǎn)的存在，如表皮生長因子受體突變和間變性淋巴瘤激酶重排，從而允許使用特定的靶向治療。最近的研究數(shù)據(jù)也支持，在高表達(dá)PD-L1的晚期NSCLC亞組患者中，早期應(yīng)用Pembrolizumab這種免疫腫瘤學(xué)制劑。相反，目前晚期MPM的治療方法很有限，培美曲塞聯(lián)合鉑類的雙藥化療是標(biāo)準(zhǔn)治療方案。而近年來，新的研究數(shù)據(jù)顯示，貝伐珠單抗和腫瘤免疫制劑在MPM的治療中存在潛力。在晚期肺癌和MPM患者中，新的個(gè)體化治療方案仍然亟待解決。

精氨酸耗竭機(jī)制的應(yīng)用

最近，英國研究者Beddowes等報(bào)道了聚乙二醇精氨酸脫亞氨酶（ADI-PEG 20）、順鉑、培美曲塞在9例缺失精氨琥珀酸合成酶1（ASS1）的晚期NSCLC或MPM患者中的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果。因?yàn)锳SS1是參與鳥氨酸循環(huán)中精氨酸生物合成的關(guān)鍵酶。可以預(yù)見，ASS1缺失的腫瘤對(duì)ADI-PEG20類藥物敏感，因?yàn)檫@類藥物可以導(dǎo)致治療性的精氨酸耗竭。

除了為未來的研究確定ADI-PEG 20的推薦劑量外，這項(xiàng)小規(guī)模Ⅰ期試驗(yàn)也展示了這種聯(lián)合療法臨床活性的冰山一角，尤其是治療MPM。免疫組化（IHC）技術(shù)能篩選出表達(dá)ASS1的腫瘤。然而，因?yàn)镮HC檢測(cè)出的ASS1表達(dá)情況為連續(xù)變量，而不是一種二分變量，所以確切的臨界值還需要臨床結(jié)果來確定。

基于臨床前的研究結(jié)果，Beddowes等規(guī)定：腫瘤細(xì)胞IHC染色陽性>50%的為陽性，記為1分，反之記為0分；以此來定義ASS1缺失。另一項(xiàng)代號(hào)為ADAM的研究也采用了這一定義。在ADAM研究中，在ASS1缺失的MPM患者中，與使用最佳支持治療的患者相比，ADI-PEG 20單藥治療患者有更好的無進(jìn)展生存期（PFS）。

不過，Ho等認(rèn)為，定義ASS1缺失臨界值的適宜性及臨床意義仍需要更強(qiáng)的數(shù)據(jù)來支持，如包括訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的臨床試驗(yàn)，而目前這類臨床研究尚欠缺。不同腫瘤對(duì)精氨酸耗竭的生物應(yīng)答情況不同，不同腫瘤類型中是否可以使用相同的臨界值也有待確定。

ADI-PEG 20的局限性及優(yōu)勢(shì)

ADI-PEG 20持續(xù)反應(yīng)主要受限于中和抗體的出現(xiàn)。在ADAM研究中，單用ADI-PEG 20治療的MPM患者中，大約三分之二的患者產(chǎn)生了抗ADI-PEG 20抗體，導(dǎo)致治療的第三個(gè)月血漿精氨酸水平回升。同樣，ADI-PEG 20和多西他賽在各種晚期實(shí)體瘤中的聯(lián)合用藥的Ⅰ期研究發(fā)現(xiàn)，治療6周時(shí)即可檢測(cè)到ADI-PEG 20的自身抗體，這導(dǎo)致血漿精氨酸的基線水平逐漸回升。

另一方面，在惡性黑色素瘤和肝細(xì)胞癌的早期臨床試驗(yàn)中，沒有觀察到有針對(duì)ADI-PEG 20的中和抗體的產(chǎn)生。值得注意的是，Beddowes等發(fā)現(xiàn)，ADI-PEG 20、順鉑和培美曲塞的組合可以快速耗盡血漿精氨酸水平，并在整個(gè)18個(gè)周的治療期間維持這一水平，盡管沒有ADI-PEG 20單藥治療優(yōu)于聯(lián)合治療的數(shù)據(jù)。但可通過其他現(xiàn)象來證實(shí)該發(fā)現(xiàn)，例如“從8~10周開始直至18周，只能檢測(cè)出低滴度的抗AD1-PEG 20中和抗體。

Ho等表示，與ADAM研究中使用ADI-PEG 20的單一療法相比，聯(lián)合用藥時(shí)具有低水平的抗藥性抗體，這種現(xiàn)象的確切解釋需要被進(jìn)一步闡明，但可能與使用皮質(zhì)類固醇預(yù)處理、化學(xué)療法的特異性效應(yīng)或小樣本研究相關(guān)。ADI-PEG 20未來的應(yīng)用前景取決于是否有有效的方法來預(yù)防中和耐藥抗體的產(chǎn)生。

Ho等表示，盡管人們應(yīng)該避免過度解讀小規(guī)模Ⅰ期研究中的臨床療效，但Beddowes等報(bào)道聯(lián)合治療獲得了78%的客觀緩解率，這對(duì)雙相型MPM和肉瘤樣MPM而言是極不尋常的，這些令人鼓舞的結(jié)果值得在大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中進(jìn)一步驗(yàn)證。

與ADAM研究的數(shù)據(jù)相比，ADI-PEG 20單藥治療4個(gè)月時(shí)的最佳反應(yīng)僅僅是疾病穩(wěn)定，盡管組織學(xué)類型為非肉瘤樣的MPM對(duì)該治療有優(yōu)勢(shì)，但部分原因可能是抗藥抗體的快速出現(xiàn)導(dǎo)致絕大多數(shù)受試者血漿精氨酸的消耗不足。因?yàn)橛门嗝狼S持治療是晚期非鱗癌NSCLC的一個(gè)既定標(biāo)準(zhǔn)，未來的臨床試驗(yàn)也應(yīng)探討ADI-PEG 20、培美曲塞維持雙聯(lián)療法對(duì)那些接受三聯(lián)誘導(dǎo)治療有效的患者的作用。

在ADAM研究中，因?yàn)?例（9%）患者出現(xiàn)3級(jí)過敏反應(yīng)，2例患者出現(xiàn)血清過敏，所以存在一些關(guān)于ADI-PEG 20治療安全性的疑慮。然而，在Beddowes等的研究中，ADI-PEG 20、順鉑和培美曲塞的聯(lián)合應(yīng)用可以很好地解決這一問題。只有1例患者出現(xiàn)了輸血相關(guān)不良反應(yīng)，而其原因?yàn)轫樸K所致而不是ADI-PEG 20。如果這個(gè)導(dǎo)致不良反應(yīng)的原因能在將來的大型臨床試驗(yàn)中予以證實(shí)，則應(yīng)該在ADI-PEG 20的治療中考慮應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物。

（編譯 賀小威 審校 金波）

中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院  

金波教授述評(píng)：

目前，仍有相當(dāng)一部分的NSCLC患者不能通過精準(zhǔn)治療發(fā)現(xiàn)可行的靶點(diǎn)，或者無法從此類治療中獲益，而MPM的相關(guān)進(jìn)展更是不盡如人意。上述文章提示，消耗精氨酸的治療可能是一種可行的治療辦法。但是尚需研究找到ASS1表達(dá)的臨界值，以最優(yōu)化ADI-PEG 20治療的效果。另外，如何避免抗體的產(chǎn)生也是該藥在研發(fā)過程的一個(gè)桎梏問題。在靶向治療和免疫治療日益發(fā)展的今天，此類藥品的研究值得多加關(guān)注。