法國(guó)巴黎薩克萊大學(xué)古斯塔夫·魯西研究所Charles Ferté撰文表示，新的《實(shí)體瘤免疫療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(iRECIST)》為免疫腫瘤學(xué)(IO)背景下的假性進(jìn)展(PSPD)相關(guān)問(wèn)題提供了答案。雖然尚未被驗(yàn)證，但應(yīng)該在臨床試驗(yàn)中作為探索性終點(diǎn)加以研究。(Eur J Cancer. 2017年4月4日在線版)

免疫腫瘤學(xué)時(shí)代的開啟

免疫腫瘤學(xué)藥物的出現(xiàn)深刻地改變了學(xué)界對(duì)癌癥生物學(xué)的理解以及臨床療法，此類藥物已經(jīng)能夠顯著改善黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、頭頸鱗狀細(xì)胞癌、霍奇金淋巴瘤或膀胱癌患者的結(jié)局。除此之外，多項(xiàng)早期試驗(yàn)中已經(jīng)報(bào)道了20多種不同類型的癌癥患者的客觀緩解。從各類癌癥中可看到的共同特征是：腫瘤緩解持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、疾病控制率高，相比傳統(tǒng)二線治療有助于改善患者的生存期。鑒于此，IO聯(lián)合治療的相關(guān)研究也日益加速，不斷挖掘免疫檢查點(diǎn)靶向治療的雙重作用，或重新審視常規(guī)細(xì)胞毒素、絲裂原活化蛋白激酶的激酶(MEK)或血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑之類的免疫效應(yīng)。因此，目前在網(wǎng)站數(shù)據(jù)庫(kù)中注冊(cè)的IO藥物、疫苗或溶瘤病毒試驗(yàn)數(shù)量達(dá)到了前所未有的高度。

非常規(guī)緩解模式的評(píng)估

IO藥物有新的毒性特征和非典型的活性模式。腫瘤醫(yī)生已經(jīng)意識(shí)到了免疫相關(guān)性結(jié)腸炎，肺炎或內(nèi)分泌疾病的風(fēng)險(xiǎn)。另外已經(jīng)了解了很多非常規(guī)的緩解模式，如持久且明確的腫瘤縮小、PSPD、混合緩解以及近期的超進(jìn)展性疾病(HPD)?；旌暇徑夂图傩赃M(jìn)展通常可在免疫治療的前兩個(gè)周期內(nèi)被觀察到，在接受Ipilimumab治療的黑色素瘤患者中的發(fā)生率約為10%。但其在不同腫瘤中的具體發(fā)生率并不明確。這在臨床上是個(gè)大問(wèn)題，因?yàn)槟[瘤醫(yī)生需要在一過(guò)性燃瘤反應(yīng)(即決定繼續(xù)治療)和實(shí)際進(jìn)展(即決定停止治療)之間作出決定。實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)1.1標(biāo)準(zhǔn)中認(rèn)為PSPD屬于進(jìn)展，因此不同于IO藥物引起的非典型反應(yīng)。因而促進(jìn)了新評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的形成，如免疫相關(guān)緩解標(biāo)準(zhǔn)(irRC)或修改版免疫相關(guān)緩解標(biāo)準(zhǔn)(irRECIST)。而兩種方法都認(rèn)為，在進(jìn)展情況不明確時(shí)，有必要進(jìn)行腫瘤評(píng)估。值得注意的是，盡管越來(lái)越多的試驗(yàn)方案都開始采用irRC或irRECIST，但是監(jiān)管機(jī)關(guān)仍在使用RECIST 1.1版作為進(jìn)展終點(diǎn)的標(biāo)準(zhǔn)。

總而言之，這些問(wèn)題凸顯出形成穩(wěn)健指標(biāo)的必要性。在此基礎(chǔ)上，才能夠恰當(dāng)?shù)卦u(píng)估新藥的療效，與以往的療法進(jìn)行充分的比較，最終才能通過(guò)監(jiān)管機(jī)關(guān)的批準(zhǔn)。在近期的《The Lancet Oncology》中，RECIST工作組及其免疫治療小組委員會(huì)發(fā)表了《實(shí)體瘤免疫療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(iRECIST)》，明示了如何評(píng)價(jià)免疫治療試驗(yàn)中的緩解和進(jìn)展。

iRECIST標(biāo)準(zhǔn) vs RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)

與RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)相比，iRECIST標(biāo)準(zhǔn)引入了iUPD概念(待證實(shí)的疾病進(jìn)展)，之前在RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)中該現(xiàn)象被歸入疾病進(jìn)展(PD)。因此，只要患者臨床狀況穩(wěn)定，處方醫(yī)生在判斷iUPD后仍繼續(xù)現(xiàn)有的治療。其他變化涉及新病灶的評(píng)估，iUPD后的緩解評(píng)估以及如何證實(shí)疾病進(jìn)展。重點(diǎn)在于，臨床決策時(shí)應(yīng)該不會(huì)用到這些指南，在中后期臨床試驗(yàn)中，RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)仍然是主要的緩解評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，而iRECIST標(biāo)準(zhǔn)可以作為次要終點(diǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。此外，iRECIST標(biāo)準(zhǔn)在早期臨床試驗(yàn)中或可被作為主要終點(diǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

在IO時(shí)代，腫瘤緩解標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)這種新穎的迭代有重要的意義。首先，RECIST委員會(huì)采取的三步法值得表?yè)P(yáng)：(1)公布共識(shí)指南和標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)管理和采集指令;(2)建立起儲(chǔ)存了個(gè)體患者數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)庫(kù)，未來(lái)用于IO試驗(yàn);(3)使用采集的數(shù)據(jù)驗(yàn)證提出的標(biāo)準(zhǔn)。這種嚴(yán)格的做法可確鑿地驗(yàn)證準(zhǔn)則的適宜性。其次，提供了允許社區(qū)使用iRECIST標(biāo)準(zhǔn)的具體工具，發(fā)布了配套的用戶指南，以及在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)時(shí)可用的協(xié)議模板，以及病例報(bào)告表(CRF)示例(參見EORTC官網(wǎng))。

尚待解決的問(wèn)題

雖然目前的建議很適合解決PSPD問(wèn)題，但是還不能完全解決HPD問(wèn)題。后者是近期從IO藥物治療中觀察到的另一種腫瘤進(jìn)展模式。HPD的特征是快速進(jìn)展(在開始抗PD-1/PD-L1后4~6周內(nèi))，可顯著影響治療結(jié)局。雖然該問(wèn)題相對(duì)罕見(各型腫瘤中約9%)，但臨床試驗(yàn)中很多患者在接受免疫治療后、第一次疾病評(píng)價(jià)之前還是因?yàn)榕R床進(jìn)展而被剔除研究。因此臨床試驗(yàn)報(bào)告中沒有太多相關(guān)數(shù)據(jù)。鑒于此，iRECIST標(biāo)準(zhǔn)討論了在試驗(yàn)中進(jìn)行早期(即4~6周而不是治療開始后8~12周)腫瘤評(píng)估的可能性，以便能夠早發(fā)現(xiàn)、早治療。

更重要的是，在iRECIST標(biāo)準(zhǔn)的框架之下，形成了接受IO藥物治療的患者數(shù)據(jù)庫(kù)，繼而有機(jī)會(huì)探討一些iRECIST標(biāo)準(zhǔn)延伸出的問(wèn)題。

(編譯 石磊)