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美國Sidney Kimmel 綜合癌癥中心Suzanne等報告的一項Ⅱb期研究對比了來曲唑聯(lián)合拉帕替尼(Tykerb )及來曲唑聯(lián)合安慰劑新輔助治療激素受體陽性、HER2陰性絕經(jīng)后乳腺癌患者療效。兩組患者治療有效率基本相似，但在亞組分析中PIK3CA突變患者的治療有效率明顯增高。(J Clin Oncol. 2014年3月3日在線版)

在這項雙盲研究中，共有92名Ⅱ期-ⅢA期HR陽性/HER2陰性的原發(fā)性女性乳腺癌入組。將接受新輔助治療的患者隨機分為2組，分別為來曲唑+拉帕替尼組(來曲唑2.5 mg/d，拉帕替尼1500 mg/d，n=43)以及來曲唑+安慰劑組(來曲唑2.5 mg/d，安慰劑，n=49)，治療時間為6個月。在給藥結(jié)束后2周內(nèi)進行手術(shù)。利用超聲檢查以及對新鮮冰凍組織標本進行基因組分析來評價治療效果。研究的主要終點是客觀緩解率。

拉帕替尼和安慰劑組基線數(shù)據(jù)相似，中位年齡均為70 歲，ECOG 0分分別為95%和92%， ⅡA期分別為49%和 53%，ⅡB期為40%和43%，浸潤性導(dǎo)管癌分別為67%和78%，分化2級為37%和39%，分化3級分別為30%和39%。

結(jié)果顯示，拉帕替尼組的客觀緩解率為70%，其中12%為完全緩解。安慰劑組的客觀緩解率為63%，其中2%為完全緩解。乳腺切除術(shù)到保乳手術(shù)的轉(zhuǎn)化率兩組分別為：拉帕替尼組46%，安慰劑組59%。所有接受手術(shù)的患者均未達到病理完全緩解。

在治療過程中兩組患者Ki-67和pAKT表達均顯著減少?？偣灿?4例(37%)患者存在PIK3CA基因外顯子9或20位點的突變。在拉帕替尼組中PIK3CA突變的患者的臨床客觀緩解率顯著高于PIK3CA野生型患者(93%vs. 63%，P = 0.037)，但在安慰劑組中不存在這一差異(63% vs. 66% ，P=0.79)。

各種等級的不良事件更常見于拉帕替尼組患者中，包括腹瀉(60%vs10%)、皮疹( 58%vs 6%)及肝功能異常(26% vs. 4%)。拉帕替尼組出現(xiàn)一例4級皮疹(2%)。 3級不良事件是更常見于拉帕替尼組，包括腹瀉(14%)、皮疹(9%)、指甲毒性(5%)、轉(zhuǎn)氨酶增高(5%)及γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶增高(5%)，只有一例3級不良事件出現(xiàn)在安慰劑組中，為轉(zhuǎn)氨酶升高(2%)。

本研究結(jié)論，來曲唑+拉帕替尼可治療早期乳腺癌，并且其毒副作用可預(yù)期、可控制。對于非選擇性雌激素受體陽性/HER2陰性的患者，應(yīng)用來曲唑+拉帕替尼和來曲唑+安慰劑后臨床有效率基本相同，且二者對Ki-67與pAKT表達的影響基本相似。本試驗的次要終點發(fā)現(xiàn)PIK3CA基因的突變與來曲唑+拉帕替尼針對HR陽性/HER2陰性的早期乳腺癌患者的治療效果有顯著相關(guān)，需要進行進一步試驗證實。

(編譯 劉妍 審校 劉巍)