美國國立癌癥研究所Lee等報(bào)告的Ⅱ期臨床研究顯示，細(xì)胞周期檢查點(diǎn)激酶1/2抑制劑Prexasertib，治療BRCA野生型復(fù)發(fā)高級(jí)別漿液性卵巢癌，有一定臨床活性且耐受性良好，提示該藥值得進(jìn)一步探討，尤其在鉑類耐藥或難治患者中。(Lancet Oncol. 2018年1月17日在線版)

高級(jí)別漿液性卵巢癌特征是有TP53突變、DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷和基因組不穩(wěn)定。研究者于是假設(shè)細(xì)胞周期檢查點(diǎn)激酶1/2抑制劑Prexasertib對(duì)BRCA野生型患者有活性，于是開展了這項(xiàng)開放標(biāo)簽單中心Ⅱ期臨床研究，旨在對(duì)這一假設(shè)進(jìn)行驗(yàn)證。

研究入組年齡18歲以上病變可測量復(fù)發(fā)高級(jí)別漿液性或高級(jí)別子宮內(nèi)膜樣卵巢癌患者。所有患者沒有乳腺癌和卵巢癌家族史，BRCA野生型，病變可測量，ECOG PS評(píng)分0~2，血液系統(tǒng)、肝、腎、骨髓功能足夠。Prexasertib靜脈給藥，105 mg/m2，每14天，28天一周期，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受毒性反應(yīng)或撤回知情同意。主要終點(diǎn)為研究者評(píng)估的腫瘤緩解情況，基于RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)(NCT02203513) 。

2015年1月至2016年11月，共28例患者入組，中位年齡64歲，患者接受過中位5次全身治療，多數(shù)患者為鉑類耐藥或難治性。所有患者接受了至少1次Prexasertib治療。24例可評(píng)估患者中，8例獲得部分緩解。

最常見治療相關(guān)3~4級(jí)不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少(93%)、白細(xì)胞減少(82%)、血小板減少(25%)和貧血(11%)。22例患者第一次給藥后發(fā)生4級(jí)中性粒細(xì)胞減少，不過是一過性的，中位持續(xù)6天，無需生長因子支持療法全部恢復(fù)。2例患者發(fā)生3級(jí)以上發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少。

(編譯 王嵐 王海霞 審校 周琦)

重慶市腫瘤醫(yī)院 周琦述評(píng)：

自上世紀(jì)90年代，研究者發(fā)現(xiàn)直接與遺傳性乳腺癌/卵巢癌有關(guān)的BRCA1/BRCA2，這是兩個(gè)具有抑制惡性腫瘤發(fā)生的基因，在調(diào)節(jié)人體細(xì)胞的復(fù)制、遺傳物質(zhì)DNA損傷修復(fù)、細(xì)胞的正常生長方面起重要作用。BRCA 1/2發(fā)生突變，腫瘤損傷修復(fù)功能就會(huì)受影響。PARP抑制劑通過抑制腫瘤細(xì)胞DNA損傷修復(fù)、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，PARP抑制劑和BRCA功能缺失突變的合成致使提出了對(duì)胚系BRCA突變腫瘤治療的全新理念，自明確胚系突變BRCA與鉑類敏感卵巢癌治療可獲益，第一個(gè)針對(duì)胚系BRCA突變的靶向藥物PARP抑制劑奧拉帕尼批準(zhǔn)上市后，治療卵巢癌的靶向治療藥物不斷研發(fā)和進(jìn)入臨床。鑒于PARP抑制劑在改善患者總生存期(OS)的研究結(jié)果，目前已有3個(gè)PARP抑制劑奧拉帕尼、雷拉帕尼和尼拉帕尼被批準(zhǔn)用于有BRCA突變的鉑類敏感復(fù)發(fā)高級(jí)別漿液性卵巢癌患者的維持治療。但對(duì)于大多數(shù)無胚系BRCA突變的卵巢癌患者的靶向治療目前還無藥可用。本研究針對(duì)細(xì)胞周期檢查點(diǎn)激酶抑制劑Prexasertib治療沒有胚系BRCA突變的卵巢癌研究，初步研究結(jié)果顯示Prexasertib有療效，但其對(duì)預(yù)后的改善仍有待評(píng)估，特別是對(duì)藥物的耐受性問題，這項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床研究對(duì)鉑類耐藥和難治性卵巢癌的靶向治療提出了新思路。