CAR-T細(xì)胞療法治療兒童ALL取得了較高的緩解率，但治療其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤療效欠佳，而治療實(shí)體瘤時(shí)則療效更差。美國費(fèi)城兒童醫(yī)院Barrett報(bào)告的研究揭示療效不佳的原因可能出在制備的原料上，開始制備時(shí)選用質(zhì)量較差的T細(xì)胞可能是影響CAR-T細(xì)胞療效的關(guān)鍵之一。（2018 AACR年會(huì). 摘要號(hào)1631）

研究詳情

Barrett介紹，雖然CAR-T細(xì)胞的制備和質(zhì)量控制步驟在所有機(jī)構(gòu)中都是相似的，但原材料的質(zhì)量卻無法控制。他們前瞻性入組了157例兒科癌癥患者的外周血T細(xì)胞，所及病種包括ALL、非霍奇金淋巴瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、腎母細(xì)胞瘤、霍奇金淋巴瘤、慢性粒細(xì)胞白血病和尤因肉瘤。

結(jié)果顯示，高質(zhì)量的T細(xì)胞經(jīng)CD3/CD28抗體偶聯(lián)磁珠刺激，7天后細(xì)胞擴(kuò)增可提高5倍。該小組首先在疾病確診時(shí)收集并確認(rèn)患者T細(xì)胞的質(zhì)量，然后在每次化療后再次確認(rèn)質(zhì)量。在確診時(shí)和化療前，可自標(biāo)危ALL、高危ALL和腎母細(xì)胞瘤患者中獲得高質(zhì)量的T細(xì)胞，但在其他癌種中不行。

90%以上的ALL患者在診斷時(shí)都有高質(zhì)量的T細(xì)胞，這可能是兒童ALL患者CAR- T細(xì)胞治療取得巨大成功的原因之一。此外，腎母細(xì)胞瘤患者提供的T細(xì)胞治療也很高。這些均提示，從患者身上收集的T細(xì)胞質(zhì)量可能是制造CAR-T細(xì)胞的關(guān)鍵。

代謝組學(xué)分析顯示，患者來源的優(yōu)質(zhì)T細(xì)胞的代謝特征與健康供者的T細(xì)胞相似，攝取脂肪酸為能量來源，且呈簇狀聚集；而患者來源的劣質(zhì)T細(xì)胞的代謝特征則不同，更傾向于將葡萄糖作為能量來源。在ALL患者中，每個(gè)化療周期都會(huì)改變T細(xì)胞的代謝特征，從脂肪酸代謝途徑轉(zhuǎn)為糖酵解途徑；尤其是應(yīng)用阻礙線粒體功能的環(huán)磷酰胺和多柔比星方案時(shí)，CAR-T細(xì)胞潛能將嚴(yán)重受損。

研究者說和述評(píng)

在是否應(yīng)在化療前使用CAR-T細(xì)胞療法方面，Barrett認(rèn)為這取決于所治癌癥類型；而在改變細(xì)胞代謝途徑方面，Barrett認(rèn)為脂肪酸強(qiáng)行刺激法應(yīng)該可以誘導(dǎo)劣質(zhì)T細(xì)胞改變代謝途徑。

AACR主席Caliguiri表示，Barrett等已經(jīng)確定了一種與失能T細(xì)胞相關(guān)的代謝途徑。鑒別出這些T細(xì)胞可預(yù)測(cè)出患者自CAR-T細(xì)胞治療的獲益情況。此外，減少T細(xì)胞損傷的策略和逆轉(zhuǎn)與損傷相關(guān)的途徑將使產(chǎn)生質(zhì)量更好的T細(xì)胞成為可能，或可為免疫療法提供良好的結(jié)局。

（編譯 劉妍 審校 王玉棟）