美國Dana-Farber癌癥研究所Park 等報(bào)告，在腫瘤手術(shù)切除部位放置含有免疫激動(dòng)劑的可生物降解水凝膠，可通過釋放免疫激動(dòng)因子，刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)揮抗腫瘤作用，有效防止腫瘤復(fù)發(fā)和消除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。（Sci Transl Med. 2018 Mar 21;10(433). doi: 10.1126/scitranslmed.aar1916）

腫瘤免疫治療可帶來持久獲益，但有效率不理想，將免疫刺激復(fù)合物集中在腫瘤病變部位，可能可克服局部免疫耐受并減少全身毒性反應(yīng)。手術(shù)切除腫瘤可通過移除免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，改善免疫治療療效，但手術(shù)同時(shí)也把腫瘤細(xì)胞及鄰近細(xì)胞（包括免疫細(xì)胞和結(jié)締組織)以及誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)的腫瘤抗原也移除了。手術(shù)還可帶來傷口愈合相關(guān)的一過性的免疫抑制狀態(tài)，這種免疫抑制狀態(tài)與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)。

研究者在自發(fā)性轉(zhuǎn)移模型實(shí)驗(yàn)中，在腫瘤切除部位放置可釋放內(nèi)源性免疫激動(dòng)劑包括TLR7/8激動(dòng)劑或干擾素基因刺激因子（STING）的可生物降解水凝膠，發(fā)現(xiàn)與相同因子溶液全身或局部治療相比，可治愈很高比例的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。小鼠體內(nèi)的腫瘤不但沒有復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)處的肺轉(zhuǎn)移瘤也被消除了。實(shí)驗(yàn)結(jié)果在肺癌和黑色素瘤小鼠中得到了重復(fù)。

缺失和中和實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，該療法可預(yù)防腫瘤局部復(fù)發(fā)，且可消除已經(jīng)存在的轉(zhuǎn)移。這種局部治療策略可增加激活自然殺傷細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和T細(xì)胞，誘導(dǎo)大量的Ⅰ型干擾素生成，成功將切除術(shù)后免疫抑制的腫瘤微環(huán)境逆轉(zhuǎn)為免疫激活微環(huán)境。

該研究所用凝膠為半英寸大小，由一種人體發(fā)現(xiàn)的可降解的糖制成，將凝膠植入腫瘤切除部位，在較長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，凝膠上的免疫激動(dòng)劑刺激樹突狀細(xì)胞，訓(xùn)練T細(xì)胞識(shí)別體內(nèi)任何部位腫瘤細(xì)胞，甚至是遠(yuǎn)離原發(fā)部位的轉(zhuǎn)移灶腫瘤細(xì)胞。

這些研究結(jié)果提示，圍手術(shù)期是免疫治療的合適時(shí)機(jī)，尤其是免疫治療局部給藥時(shí)。該研究發(fā)現(xiàn)為克服目前腫瘤治療中兩大絆腳石復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移提供了重要的參考。多數(shù)實(shí)體瘤患者手術(shù)切除是主要的治療方案，但術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是非常棘手的難題。圍手術(shù)期傷口愈合前，局部給予免疫激動(dòng)劑，有望提高腫瘤免疫治療效果。

圍手術(shù)期使用有幾點(diǎn)考慮，創(chuàng)造一個(gè)免疫刺激環(huán)境消除少量殘留腫瘤細(xì)胞，要比對(duì)抗一個(gè)完整的原發(fā)腫瘤要容易得多，且原發(fā)腫瘤有很多逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)攻擊的手段，術(shù)前進(jìn)行免疫治療可能會(huì)產(chǎn)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)。此前研究證實(shí)，術(shù)后及傷口愈合后進(jìn)行免疫治療，效果較差。

手術(shù)部位凝膠給予免疫激動(dòng)劑，可成功構(gòu)造手術(shù)部位免疫刺激狀態(tài)，對(duì)比靜脈注射或直接注射到腫瘤的給藥方式，這種給藥方式治療的小鼠治愈率大大提升，且未觀察到任何不良反應(yīng)。且治療效果持久，小鼠治療3個(gè)月后腫瘤仍未出現(xiàn)復(fù)發(fā)，在小鼠原發(fā)腫瘤另一側(cè)注入乳腺癌細(xì)胞，腫瘤也未出現(xiàn)復(fù)發(fā)，提示免疫系統(tǒng)在積極對(duì)抗腫瘤的狀態(tài)。希望該技術(shù)在不久的將來，可用于增加實(shí)體瘤患者治療療效，為臨床患者帶來獲益。

（編譯 張一泓）