南京醫(yī)院腫瘤科  陳錦飛

2018 AACR年會于近日在美國芝加哥隆重舉行。AACR是世界上創(chuàng)立最早、規(guī)模最大的專注于癌癥研究的科學(xué)組織，對于推動全球腫瘤事業(yè)的發(fā)展和進步具有重大意義和影響力。在本次AACR年會上公布了多項腫瘤免疫治療的重磅研究，以下帶來現(xiàn)場公布的部分精彩內(nèi)容。在最后的會議總結(jié)階段，2017~2018年AACR主席Michael A. Caligiuri教授對本次會議上的主要臨床研究進行了總結(jié)，現(xiàn)總結(jié)如下。

KEYNOTE-189研究：轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC

派姆單抗聯(lián)合培美曲塞+鉑類一線治療研究

KEYNOTE-189研究是免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療用于晚期NSCLC一線治療的第一個Ⅲ期研究。該研究招募了616例未接受過轉(zhuǎn)移性疾病治療的無EGFR或ALK突變的Ⅳ期非鱗NSCLC患者。患者以2︰1的比例隨機接受派姆單抗和化療聯(lián)合治療（410例）或單獨化療（206例）。

所有患者接受培美曲塞500 mg/m2和卡鉑（AUC=5）或順鉑75 mg/m2治療，每3周一次，共4個周期，然后培美曲塞每3周維持治療。免疫治療組接受派姆單抗 200 mg，共35個周期。

在中位隨訪10.5個月后，派姆單抗組和單純化療組的1年生存率分別為69.2%和49.4%（HR=0.49，95%CI 0.38~0.64，P<0.001）；兩組中位PFS分別為8.8個月和4.9個月（HR=0.52，95%CI 0.43~0.64，P<0.001）；OS分別為未達到和11.3個月。

此外，無論PD-L1表達水平如何，所有亞組患者均可觀察到OS和PFS獲益；然而，對于PD-L1水平較高的患者，OS和PFS的獲益在數(shù)值上更高。3~4級不良反應(yīng)的發(fā)生率分別67.2%和65.8%。該研究將正式奠定派姆單抗聯(lián)合培美曲塞+鉑類方案用于EGFR和ALK野生型晚期非鱗NSCLC一線治療的地位。

CheckMate 227研究：晚期NSCLC

納武單抗聯(lián)合伊匹單抗對比化療一線治療研究

在CheckMate 026研究中，納武單抗單藥對比含鉑雙藥化療用于晚期NSCLC一線治療并未獲得成功。CheckMate 227研究根據(jù)CheckMate 026研究中腫瘤突變負荷（TMB）的結(jié)果修改了研究設(shè)計，在本次AACR大會上報道了部分數(shù)據(jù)。

此次公布的結(jié)果為對比含鉑雙藥化療與納武單抗+伊匹單抗在一線治療晚期或復(fù)發(fā)性NSCLC患者中的療效和安全性。在入組的299例TMB高表達（TMB≥10個突變/mb）的患者中，139例接受納武單抗+伊匹單抗聯(lián)合治療，160例接受化療。

免疫聯(lián)合治療組及化療組的1年P(guān)FS率分別為43%和13%。經(jīng)過至少11.5個月的隨訪，疾病進展風(fēng)險降低42%（HR=0.58，95%CI 0.41~0.81，P=0.0002）。免疫聯(lián)合治療組和化療組的客觀緩解率（ORR）分別為45.3%和26.9%；總生存期數(shù)據(jù)尚未成熟，目前1年OS率分別為67%和58%（HR=0.79，95%CI 0.56~1.10）。 

此外，亞組分析發(fā)現(xiàn)，免疫聯(lián)合治療對PD-L1≥1%和<1%患者的PFS均能顯著提高（PD-L1≥1%：HR=0.62，95%CI 0.44~0.88；PD-L1<1%：HR=0.48，95%CI 0.27~0.85）。在鱗癌（HR=0.63，95%CI 0.39~1.04）和非鱗癌組織學(xué)類型（HR=0.55，95%CI 0.38~0.80）中均觀察到聯(lián)合治療的獲益。

安全性方面，與前期報道一致，免疫聯(lián)合治療組與化療組相比，治療相關(guān)3~4級毒副反應(yīng)發(fā)生率分別為31%和36%。免疫聯(lián)合治療組為皮膚反應(yīng)（34%），內(nèi)分泌（23%），胃腸道（18%），肝臟（15%），肺（8%），過敏（4%）和腎臟（4%）事件。聯(lián)合治療組和化療組的治療相關(guān)死亡發(fā)生率均為1%。

總之，對于高TMB的晚期NSCLC患者，納武單抗+伊匹單抗聯(lián)合治療明顯優(yōu)于化療，延長患者PFS，降低其疾病進展風(fēng)險；也奠定了納武單抗聯(lián)合伊匹單抗治療高TMB的NSCLC患者一線治療的地位。同時也表明TMB可作為初治晚期NSCLC患者應(yīng)用雙免疫聯(lián)合治療的生物標(biāo)志物。

新藥研究

RET抑制劑BLU-667：Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)顯示：針對RET突變或者融合的腫瘤患者，BLU-667的有效率高達46%，疾病控制率高達96%。

MUC單抗DMUC4064A：一項針對鉑類耐藥的卵巢癌使用DMUC4064A的Ⅰ期臨床試驗結(jié)果顯示，客觀反應(yīng)率達45%，中位PFS達到5.8個月。

深度解讀

隨著腫瘤免疫治療時代的到來，臨床工作者們還需面臨諸多挑戰(zhàn)。

1.生物標(biāo)志物：到底哪一類患者可以從免疫檢查點抑制劑中獲益呢？PD-L1表達是判斷免疫檢查點抑制劑療效的潛在指標(biāo)；但針對不同病理類型的患者，PD-L1表達的預(yù)后價值，以及PD-L1表達的臨界值（cut-off）也有待于進一步研究。除了PD-L1表達之外，還有許多正在研究中的預(yù)后標(biāo)志物，如腫瘤突變負荷（TMB），微衛(wèi)星不穩(wěn)定等，期待更多的更有臨床價值的腫瘤免疫治療的生物標(biāo)志物確立。

2.免疫治療的耐藥機制及合理的聯(lián)合治療研究：盡管免疫治療已經(jīng)取得極大的臨床療效，但多數(shù)患者耐藥不可避免。而耐藥導(dǎo)致的緩解率不高進而引發(fā)腫瘤的復(fù)發(fā)再進展。深入了解其中的耐藥機制能夠為克服腫瘤免疫耐藥提供理論基礎(chǔ)。應(yīng)對腫瘤免疫耐藥的一個有效方法就是聯(lián)合用藥?？筆D-1與抗CTLA-4聯(lián)合用藥治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤顯示出更高的療效。除了免疫檢查點抑制劑之間聯(lián)用，免疫檢查點抑制劑與共刺激因子激動劑、靶向藥、放療化療以及表觀遺傳修飾因子的聯(lián)用是未來的研究方向。

3.新的治療終點的尋找：有研究表明，目前半數(shù)腫瘤免疫治療藥物的臨床試驗得出的無進展生存期和總生存期結(jié)果并不一致。這讓我們思考是否有其他新的治療終點能夠更準(zhǔn)確地反映免疫治療的臨床獲益？