英國劍橋大學Fewings等報告的研究提示了已知腫瘤易感基因PALB2在非致病性CDH1突變的遺傳性彌漫性胃癌家族中的作用。與此同時，也在這些家族中鑒定出和疾病風險相關的新候選基因。(Lancet Gastroenterol Hepatol. 2018年4月27日在線版)

鈣粘蛋白基因(CDH1)的胚系致病性突變與遺傳性彌漫性胃癌的發(fā)展密切相關。然而，目前依然缺乏指導非CDH1種系突變所致的遺傳性彌漫型胃癌家族進行風險評估和管理的數(shù)據(jù)，因此對疾病監(jiān)測和預防性手術做出明智的決策十分困難。該研究旨在明確非CDH1突變所致的遺傳性彌漫型胃癌家族易感性相關的新候選基因。

該研究對22個非致病性CDH1突變家族中的39位成員(28例被診斷為遺傳性彌漫性胃癌和11位未受影響的一級親屬)血液來源的DNA進行了全外顯子測序。通過基因交互作用分析對出現(xiàn)功能喪失變異的基因進行先后排序，以鑒定可能影響遺傳性彌漫型胃癌易感性的基因簇。

結果顯示，在6個遺傳性彌漫性胃癌家族的先證者中鑒定出影響蛋白質功能的種系變異、影響腫瘤易感性基因以及較少被研究的DNA修復基因的相關變異。1例有胃癌和乳腺癌史的家族成員發(fā)現(xiàn)存在PALB2的移碼缺失，在沒有血緣關系的兩個非患病家屬中發(fā)現(xiàn)兩個不同的MSH2變異，其中一個是插入移碼，另一個是先前提及的起始密碼子缺失。其中一個家族存在DNA修復基因ATR變異和NBN變異的獨特組合。DNA修復基因RECQL5的兩個變異在不相關的兩個家族中得到確認，其中一個為錯義變異，另一個則為剪接受體變異。

(編譯 梁潔穎 審校 李宇紅)

中山大學腫瘤醫(yī)院 李宇紅教授述評：

遺傳性彌漫型胃癌(HDGC)發(fā)病較為少見，目前研究證實部分HDGC系CDH1基因種系突變所致，但仍有部分患者并非由CDH1基因種系突變所致。此項研究是目前為止，在非CDH1突變的HDGC家族中進行的最大規(guī)模種系全外顯子測序的研究之一，旨在尋找影響蛋白功能進而導致家族成員表現(xiàn)為患病或不患病的變異。研究者利用一種獨特的生物信息分析方法，同時結合了先前已發(fā)表的研究數(shù)據(jù)進行分析，結果鑒定了一組參與DNA修復且與HDGC易感性相關的相互作用的基因，尤其是PALB2基因，這些發(fā)現(xiàn)有可能為來自HDGC的家族成員提供更多疾病相關的信息，以利于他們做出減少風險和疾病管理的知情決策。我國是胃癌大國，既往有研究顯示我國90%以上的遺傳性胃癌患者無CDH1種系突變，因此針對中國遺傳性胃癌開展研究，鑒定主要遺傳易感基因也十分必要。