免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)，大大改觀了多種腫瘤的治療，但當(dāng)前的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療只有小部分患者有效，大部分患者不能從中獲益，提示腫瘤還有其他抑制免疫系統(tǒng)的手段未被發(fā)現(xiàn)。(Nat Immunol. 2018年6月18日在線版. doi: 10.1038/s41590-018-0132-0.)

TIGIT(Tcell Ig and ITIM domain)就是其中一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的NK細(xì)胞和T細(xì)胞共有的抑制性受體，腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)的CD155一旦與NK和T細(xì)胞表面的TIGIT結(jié)合，免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用就被抑制。

已有臨床前研究表明，阻斷TIGIT與CD155結(jié)合，可逆轉(zhuǎn)腫瘤內(nèi)殺傷T細(xì)胞的耗竭，抑制腫瘤生長(zhǎng)。提示開(kāi)發(fā)靶向TIGIT的免疫檢查點(diǎn)抑制劑或可彌補(bǔ)當(dāng)前免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的不足。

此前有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤進(jìn)展過(guò)程中，T細(xì)胞表面的TIGIT表達(dá)升高。該研究發(fā)現(xiàn)，與腫瘤周邊的 NK 細(xì)胞相比，腫瘤組織內(nèi)的 NK 細(xì)胞表面 TIGIT 更多。不過(guò)，同一患者腫瘤周邊殺傷T細(xì)胞TIGIT表達(dá)與腫瘤組織內(nèi)殺傷T細(xì)胞無(wú)差異。

腸癌和乳腺癌等4種腫瘤中，大量殺傷T細(xì)胞和輔助T細(xì)胞表面布滿PD-1和CTLA-4，提示這些T細(xì)胞處于耗竭狀態(tài)，被腫瘤壓制了。只有小部分NK細(xì)胞表面有PD-1或CTLA-4，大部分NK細(xì)胞表面表達(dá)TIGIT，產(chǎn)生γ干擾素、腫瘤壞死因子等抗癌因子的能力顯著下降，表現(xiàn)出凋亡狀態(tài)，提示PD-1抗體或CTLA- 4 抗體治療，可能不能恢復(fù)多數(shù) NK 細(xì)胞的戰(zhàn)斗力。那么如何拯救NK細(xì)胞呢?

既然TIGIT與NK細(xì)胞耗竭和腫瘤進(jìn)展顯著相關(guān)，那么清除TIGIT是否就能拯救NK細(xì)胞了?于是研究者將黑色素瘤細(xì)胞注射到Tigit基因缺失的小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)效果好得很，與Tigit基因正常的小鼠相比，Tigit缺陷小鼠出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移的幾率很低，總體存活率顯著提高。

Tigit缺陷小鼠的腫瘤浸潤(rùn)殺傷性T細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤壞死因子增加，只有非常少的殺傷性T細(xì)胞表面表達(dá)PD-1，絕大部分NK細(xì)胞大量表達(dá)CD107a和腫瘤壞死因子等抗癌因子。研究者設(shè)法只把NK細(xì)胞的Tigit基因敲除掉，保留T細(xì)胞的TIGIT，還構(gòu)建了T細(xì)胞缺陷的小鼠。發(fā)現(xiàn)即使沒(méi)有T細(xì)胞，TIGIT抗體仍可逆轉(zhuǎn)NK細(xì)胞耗竭，延緩腫瘤生長(zhǎng)，縮小腫瘤體積。

這些研究結(jié)果提示，解除腫瘤細(xì)胞通過(guò)TIGIT對(duì)NK細(xì)胞和T細(xì)胞的抑制后，NK細(xì)胞發(fā)揮了非常重要的抗腫瘤作用，即使沒(méi)有T細(xì)胞，NK細(xì)胞也可抗腫瘤。

研究者還發(fā)現(xiàn)，特異性解除NK細(xì)胞的Tigit基因后，不僅解放了NK細(xì)胞，腫瘤組織內(nèi)表達(dá)TIGIT的殺傷性T細(xì)胞也顯著減少 ，提示NK細(xì)胞耗竭帶動(dòng)殺傷性T細(xì)胞耗竭，解放了NK細(xì)胞也就解放了殺傷性T細(xì)胞。TIGIT抗體逆轉(zhuǎn)殺傷性T細(xì)胞耗竭，這一作用是通過(guò)NK細(xì)胞實(shí)現(xiàn)的。

研究者用靶向TIGIT的抗體進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)阻斷TIGIT后，腫瘤體積縮小，實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ痛婊钇陲@著延長(zhǎng)。大部分NK細(xì)胞和殺傷性T細(xì)胞均正常表達(dá)γ干擾素、腫瘤壞死因子等增強(qiáng)抗腫瘤能力的因子，提示NK細(xì)胞耗竭被TIGIT抗體成功逆轉(zhuǎn)了，TIGIT抗體恢復(fù)了NK細(xì)胞和殺傷性T細(xì)胞的戰(zhàn)斗力。

這在研究者構(gòu)建了沒(méi)有NK細(xì)胞的小鼠模型進(jìn)行的研究進(jìn)一步證實(shí)了，消除小鼠體內(nèi)的NK細(xì)胞后，注射到小鼠體內(nèi)的黑色素瘤細(xì)胞很快就發(fā)生了肺轉(zhuǎn)移，大量殺傷性 T 細(xì)胞表達(dá) PD-1，處于耗竭狀態(tài)，只有少量殺傷性 T 細(xì)胞還能分泌抗癌因子。

沒(méi)有了NK細(xì)胞后，TIGIT抗體也不再有上述作用，沒(méi)有了抗腫瘤效果，使用PD-1抗體效果也不佳，二者聯(lián)用也不佳。該研究首次證實(shí)，NK細(xì)胞在TIGIT抗體治療腫瘤過(guò)程中發(fā)揮重要作用，拯救耗竭的NK細(xì)胞非常重要。

還有一個(gè)重要性就是，越來(lái)越多研究證實(shí)，腫瘤突變負(fù)荷(TMB)是預(yù)測(cè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療療效的標(biāo)志物，TMB高意味著腫瘤新抗原多，殺傷性T細(xì)胞發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的幾率更大，對(duì)于TMB低的患者，因新抗原少，殺傷性T細(xì)胞難以識(shí)別腫瘤細(xì)胞，這些患者很難從免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中獲益。

因NK細(xì)胞識(shí)別靶細(xì)胞是非特異性的，NK細(xì)胞識(shí)別腫瘤細(xì)胞不依賴新抗原，一旦NK細(xì)胞被拯救回來(lái)，即便TMB低，也一樣可以對(duì)抗腫瘤，這是該研究發(fā)現(xiàn)的一個(gè)重要意義所在。若該研究結(jié)果在后續(xù)臨床研究中得以證實(shí)，那么很多對(duì)現(xiàn)有免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療無(wú)效的患者，可從聯(lián)合TIGIT抗體治療或新型免疫療法治療中獲益。

(編譯 田海軍)