美國Rockefeller大學(xué)的研究者發(fā)現(xiàn)了PARP抑制劑耐藥可能的機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)可能顛覆了某些認(rèn)知，為克服這類藥物耐藥提供了新的視角。(Nature. 2018年7月18日在線版. doi: 10.1038/s41586-018-0324-7)

相當(dāng)一部分乳腺癌是BRCA1和BRCA2基因突變所致，BRCA1基因突變使女性在80歲前發(fā)生乳腺癌的概率高達(dá)72%，發(fā)生卵巢癌的概率高達(dá)44%。這兩種基因都是抑癌基因，PARP抑制劑可導(dǎo)致BRCA缺失的腫瘤細(xì)胞死亡。但理論上應(yīng)該對(duì)PARP抑制劑敏感的腫瘤對(duì)其并無反應(yīng)，學(xué)界對(duì)此原因急切地進(jìn)行著探討。

近十年前，學(xué)者們就已經(jīng)知道一種名為53BP1的蛋白缺失，使得BRCA1缺陷細(xì)胞克服內(nèi)在缺陷，正確修復(fù)DNA雙鏈斷裂，這種耐藥可在PARP抑制劑治療期間或治療后出現(xiàn)，有些腫瘤細(xì)胞通過突變導(dǎo)致53BP1的蛋白表達(dá)缺失。還不清楚為何失去這種蛋白會(huì)賦予腫瘤細(xì)胞如此致命的優(yōu)勢。

研究發(fā)現(xiàn)在接受PARP抑制劑治療的BRCA1突變的腫瘤細(xì)胞中，53BP1重寫功能導(dǎo)致DNA錯(cuò)誤修復(fù)，腫瘤細(xì)胞死亡。有些細(xì)胞通過53BP1缺失逃避治療效應(yīng)，研究者對(duì)這種改變使細(xì)胞得以存活的機(jī)理進(jìn)行了探討。這種對(duì)53BP1功能以及其在耐藥機(jī)制中作用的探討，為PARP抑制劑治療進(jìn)步提供了支持，比如未來可監(jiān)測、篩選PARP抑制劑治療優(yōu)勢人群，明確其他適合或不適合聯(lián)合應(yīng)用的藥物等。

 (編譯 馮婧嫻)