美國(guó)加州Lu等報(bào)告了對(duì)患者和對(duì)照者進(jìn)行大規(guī)模外顯子基因測(cè)序結(jié)果，揭示了目前已明確的和有爭(zhēng)議的非BRCA易感基因與乳腺癌或卵巢癌間的相關(guān)性，并提示在涉及DNA修復(fù)和基因組維持的過程中可能存在其他的與乳腺癌或卵巢癌相關(guān)的易感基因。(JAMA Oncol. 2018 年8月16日在線版 doi: 10.1001/jamaoncol.2018.2956)

自發(fā)現(xiàn)BRCA1和BRCA2以來，多個(gè)中度表達(dá)或高度表達(dá)的基因已被認(rèn)定為遺傳性乳腺癌、卵巢癌或兩者兼有的危險(xiǎn)因素。然而，這些發(fā)現(xiàn)是否代表了這兩類癌癥的完整遺傳情況，目前尚不清楚。因此需要對(duì)乳腺癌和卵巢癌的遺傳因素進(jìn)行系統(tǒng)研究，以證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)并探索潛在的新關(guān)聯(lián)。

為了確認(rèn)已報(bào)告的、乳腺癌或卵巢癌的易感基因，并鑒定更多的易感基因，研究者于2014~2015年自全美1200家醫(yī)院和診所入組11 416例乳腺癌、卵巢癌或兩者兼有的患者，另選3988位非癌癥對(duì)照者，均給予基因檢測(cè)，內(nèi)容包括全外顯子測(cè)序和基因表型關(guān)聯(lián)測(cè)序。同時(shí)使用基因組聚集數(shù)據(jù)庫(kù)作為一組對(duì)照進(jìn)行病例對(duì)照分析。

625種癌癥易感基因中的致病變異與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。已確定的乳腺癌或卵巢癌易感基因與乳腺癌中的浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌、浸潤(rùn)性小葉癌、激素受體陽(yáng)性、激素受體陰性、男性乳腺癌和早發(fā)型乳腺癌均相關(guān)。

在9639例乳腺癌患者中，3960例(41.1%)為早發(fā)型(確診時(shí)年齡≤45歲)，123例(1.3%)為男性患者，與女性患者相比，男性患者確診時(shí)年齡更大(平均年齡：61.8歲 vs. 48.6歲)。在2051例卵巢癌女性患者中，445例(21.7%)確診時(shí)年齡≤45歲。

4個(gè)非BRCA基因的致病變異富集與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)：ATM (OR=2.97，95%CI 1.67~5.68)，CHEK2(OR=2.19，95%CI 1.40~3.56)，PALB2(OR=5.53，95%CI 2.24~17.65)和MSH6(OR=2.59，95%CI 1.35~5.44)。

4個(gè)基因與卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)：MSH6(OR=4.16，95%CI 1.95~9.47)，RAD51C(OR無法測(cè)量，錯(cuò)誤率校正P?=0?.004)，TP53(OR=18.50，95%CI 2.56~808.10),和ATM(OR=2.85，95%CI 1.30~6.32)。

MRN復(fù)合基因和CDKN2A均與乳腺癌或卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)增加無關(guān)，該結(jié)果也不支持先前報(bào)道的、乳腺癌與卵巢癌易感基因BRIP1、RAD51C和RAD51D或錯(cuò)配修復(fù)基因MSH2和PMS2存在關(guān)聯(lián)這一發(fā)現(xiàn)。

(編譯 修秉虬 審校 楊犇龍 吳炅)

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 吳炅教授述評(píng)：

盡管目前對(duì)于乳腺癌和卵巢癌患者胚系突變的研究已由單純的BRCA1和BRCA2突變檢測(cè)發(fā)展到對(duì)一組基因的檢測(cè)，但臨床上最為常用的仍然是BRCA1和BRCA2，并且已有大型Ⅲ期臨床研究針對(duì)BRCA1和BRCA2突變晚期患者應(yīng)用PARP抑制劑治療取得較好結(jié)果。未來是否可根據(jù)胚系突變進(jìn)行腫瘤早篩以及進(jìn)一步選擇有效靶點(diǎn)開發(fā)新藥需要更多的研究數(shù)據(jù)。本研究是目前報(bào)道規(guī)模最大的關(guān)于乳腺癌和卵巢癌患者體細(xì)胞突變的研究，應(yīng)用全外顯子測(cè)序?qū)δ壳耙褕?bào)道可能與乳腺或卵巢癌相關(guān)的突變進(jìn)行檢測(cè)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MSH6、RAD51C、TP53和 ATM的突變較有意義。不足方面，由于缺乏大樣本的篩選，目前遺傳性癌癥檢測(cè)的風(fēng)險(xiǎn)基因的數(shù)量和選擇基本是根據(jù)已有報(bào)道，并且這些基因的外顯率相對(duì)較低，存在較多相互矛盾的證據(jù)。