美國約翰斯·霍普金斯大學(xué)研究者發(fā)現(xiàn)，帕金森病與癌癥存在關(guān)聯(lián)。PARP1在帕金森病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，提示PARP抑制劑除了用于治療BRCA突變的某些類型腫瘤，或許還有用于治療帕金森病的潛力。(Science. 2018; 362: eaat8407 doi: 10.1126/science.aat8407)

帕金森病是全世界第二大常見的神經(jīng)退行性疾病，該病的一大特點(diǎn)是在神經(jīng)細(xì)胞里產(chǎn)生α-突觸核蛋白的積聚，使神經(jīng)細(xì)胞功能失調(diào)，最終死亡。現(xiàn)有的帕金森病療法只能減輕一些癥狀，不能延緩帕金森病的進(jìn)展。

此前，研究發(fā)現(xiàn)一種名為PARP1的蛋白參與神經(jīng)細(xì)胞的死亡。PARP1在細(xì)胞內(nèi)負(fù)責(zé)DNA修復(fù)，當(dāng)檢測到單鏈DNA斷裂時，就會到受損位點(diǎn)，合成一種叫做聚ADP-核糖的分子，把其他修復(fù)DNA的酶吸引過來，開展修復(fù)工作。

人們已知PARP蛋白家族與癌癥有關(guān)，不少乳腺癌和卵巢癌患者有BRCA基因突變，損害患者的雙鏈DNA修復(fù)能力。進(jìn)一步抑制PARP修復(fù)單鏈DNA的作用，這些癌細(xì)胞在快速分裂的時候，會積累大量DNA斷裂，從而死亡。

作為治療特定腫瘤的靶點(diǎn)PARP蛋白，是如何和帕金森病扯上關(guān)系了呢?原來，帕金森病里的α-突觸核蛋白，會激活PARP1的活性。而PARP1能促進(jìn)聚ADP-核糖的合成，這種核糖分子會與α-突觸核蛋白結(jié)合，促進(jìn)α-突觸核蛋白的積聚。

這就形成了一個惡性循環(huán)：早期帕金森病患者大腦里的α-突觸核蛋白，使PARP1的活性增加，產(chǎn)生更多聚ADP-核糖。這些聚ADP-核糖又會進(jìn)一步帶來更多的α-突觸核蛋白積聚，患者的病情也就急劇惡化。PARP與α-突觸核蛋白組成的復(fù)合體，還會在大腦內(nèi)快速傳播，像傳染病一樣，影響廣大的神經(jīng)細(xì)胞。

研究者發(fā)現(xiàn)，這種致病機(jī)理離不開PARP1蛋白活性。若對PARP1蛋白功能進(jìn)行抑制，或敲除PARP1，均可減少這種“傳染”。目前已有多款PARP抑制劑獲美國FDA批準(zhǔn)上市。該研究提示這類藥物有用于治療帕金森病的潛力。

(編譯 韓靖)