一種靶向巨噬細(xì)胞和固有免疫(非特異性免疫)的新免疫治療方法對(duì)復(fù)發(fā)或難治非霍奇金淋巴瘤有一定療效，因此開(kāi)辟了巨噬細(xì)胞檢查點(diǎn)阻斷法治療其他實(shí)體腫瘤的新途徑。這一新治療方法使用試驗(yàn)用單克隆抗體Hu5F9-G4(5F9)，該抗體靶向CD47，與抗CD20單抗(利妥昔單抗)聯(lián)合應(yīng)用。(N Engl J Med. 2018; 379: 1711-1721. doi: 10.1056/NEJMoa1807315)

研究詳情

5F9是一個(gè)抗CD47抗體，可以抑制一個(gè)關(guān)鍵的巨噬細(xì)胞檢查點(diǎn)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞摧毀淋巴瘤細(xì)胞。研究者進(jìn)一步詳細(xì)制定了該藥與腫瘤靶向抗體(如利妥昔單抗)聯(lián)合方案，能協(xié)同強(qiáng)化吞噬信號(hào)，促進(jìn)吞噬作用以殺傷腫瘤細(xì)胞。在既往中位治療線數(shù)為4的復(fù)發(fā)難治非霍奇金淋巴瘤患者中，該聯(lián)合方案的總緩解率(ORR)達(dá)到50%，完全緩解率(CR)率達(dá)36%。

在這項(xiàng)Ⅰb期研究中，共納入22例非霍奇金淋巴瘤患者(彌漫大B淋巴瘤15例，濾泡淋巴瘤7例)，分為3個(gè)劑量組，患者首劑5F9的靜脈注射劑量為1 mg/kg，隨后分為10mg/kg、20mg/kg或30mg/kg每周一次維持治療。利妥昔單抗為375 mg/m2每周一次靜脈注射，2個(gè)周期后改為每月一次，連續(xù)4次。

患者中位年齡59歲，4例(18%)曾接受自體造血干細(xì)胞移植，21例(95%)患者腫瘤對(duì)以往利妥昔單抗耐藥，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者具有多種不同分子學(xué)表型。

該聯(lián)合方案治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的ORR為40%，CR率為33%;治療濾泡淋巴瘤的ORR為71%，CR率為43%。

達(dá)到緩解的中位時(shí)間為1.7個(gè)月，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤中位隨訪6.2個(gè)月、濾泡淋巴瘤中位隨訪8.1個(gè)月后，中位緩解持續(xù)時(shí)間均尚未達(dá)到。

不良事件大多1~2級(jí)，常見(jiàn)不良反應(yīng)包括寒戰(zhàn)(41%)、頭痛(41%)、貧血(41%)、輸注相關(guān)反應(yīng)(36%)，研究者報(bào)告大多數(shù)不良反應(yīng)發(fā)生在早期，未見(jiàn)到長(zhǎng)期不良反應(yīng)。

3組患者中發(fā)生劑量限制性毒性3例，分別為3級(jí)肺栓塞、4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥、3級(jí)血小板減少性紫癜，劑量限制性毒性發(fā)生率15%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于最大耐受劑量規(guī)定的上限33%。因此在隨后Ⅱ期研究中推薦的5F9維持劑量將是30 mg/kg。

貧血是可預(yù)見(jiàn)的CD47阻斷靶點(diǎn)相關(guān)藥動(dòng)學(xué)作用，為緩解這一不良事件，5F9設(shè)定首次劑量為1 mg/kg，以清除衰老紅細(xì)胞(具有前吞噬信號(hào))和多余的年輕細(xì)胞(缺乏前吞噬信號(hào))。

巨噬細(xì)胞檢查點(diǎn)是如何發(fā)揮作用的?

CD47是一個(gè)預(yù)后不良的標(biāo)志，腫瘤CD47過(guò)表達(dá)可以幫助腫瘤細(xì)胞逃避巨噬細(xì)胞和其他吞噬細(xì)胞的吞噬。CD47與其配體(巨噬細(xì)胞上表達(dá)的信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白α)相互作用，從而達(dá)到逃避吞噬的目的;5F9正是通過(guò)阻斷這一相互作用，選擇性誘導(dǎo)吞噬腫瘤細(xì)胞。

目前靶向T細(xì)胞檢查點(diǎn)阻斷是一種適應(yīng)性免疫反應(yīng)，其發(fā)揮作用的基礎(chǔ)是遺傳學(xué)不穩(wěn)定;而巨噬細(xì)胞檢查點(diǎn)阻斷不需要識(shí)別腫瘤細(xì)胞新生抗原，兩種方法相互補(bǔ)充且可以協(xié)同應(yīng)用。

在這項(xiàng)研究中見(jiàn)到的療效不能僅歸功于利妥昔單抗，因?yàn)槔孜魡慰箚嗡幾鳛榻饩戎委煹挠行蕛H10%~15%;而本研究中95%的患者對(duì)利妥昔單抗耐藥，僅在接受與5F9的聯(lián)合治療時(shí)才恢復(fù)對(duì)利妥昔單抗的敏感性。利妥昔單抗聯(lián)合5F9產(chǎn)生了固有免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的協(xié)同作用。

新療法能否擴(kuò)展到其他實(shí)體瘤治療領(lǐng)域?

Advani等認(rèn)為，5F9聯(lián)合利妥昔單抗的安全性、使用方便性、迅速有效性為伴有合并癥的快速進(jìn)展淋巴瘤更大規(guī)模長(zhǎng)期研究創(chuàng)造了條件。在這些以往接受了大量治療的利妥昔單抗耐藥的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤或?yàn)V泡淋巴瘤患者中，現(xiàn)在不使用化療也能觀察到確定的抗腫瘤活性。

意大利Humanitas大學(xué)的Mantovani和美國(guó)Dana-Farber癌癥研究所的Longo指出：Advani等報(bào)告的結(jié)果具有重大意義，其意義不僅局限于臨床研究的價(jià)值，更重要的是拓寬了癌癥免疫治療的應(yīng)用。如果該研究結(jié)果獲得確認(rèn)并進(jìn)一步延伸，就可開(kāi)辟出一條巨噬細(xì)胞檢查點(diǎn)阻斷的新的免疫治療途徑。

評(píng)論者表示：建議將巨噬細(xì)胞檢查點(diǎn)阻斷療法擴(kuò)展到其他實(shí)體腫瘤的治療?？贵w依賴(lài)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用在曲妥珠單抗治療乳腺癌活性中發(fā)揮著重要作用，胰腺導(dǎo)管腺癌的腫瘤干細(xì)胞高度表達(dá)CD47，并且CD47治療已在小鼠腫瘤模型獲得成功。

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)在許多類(lèi)型腫瘤都具有預(yù)后不良意義，評(píng)估巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)程度是否可以作為巨噬細(xì)胞檢查點(diǎn)阻斷療效預(yù)測(cè)指標(biāo)將非常重要。

(編譯 仇鑫 審校 常乃柏)

北京醫(yī)院 常乃柏教授述評(píng)：

以上兩篇文摘均涉及腫瘤免疫治療。

近一世紀(jì)以來(lái)對(duì)抗腫瘤的免疫治療主要集中在根據(jù)已知的免疫機(jī)制，開(kāi)發(fā)各種免疫治療提高免疫激活機(jī)制來(lái)殺傷腫瘤細(xì)胞，效果并不理想。

腫瘤細(xì)胞不僅能夠靠生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)對(duì)抗免疫系統(tǒng)，并且可以積極采用各種策略來(lái)逃避免疫系統(tǒng)。在這兩篇研究報(bào)告中，異基因造血干細(xì)胞移植后AML細(xì)胞可以通過(guò)下調(diào)Ⅱ型MHC表達(dá)逃避GVL的殺傷，實(shí)體瘤細(xì)胞可以通過(guò)表達(dá)CD47逃避巨噬細(xì)胞的吞噬。

目前，免疫治療主要包括被動(dòng)免疫療法如抗體靶向療法、過(guò)繼免疫細(xì)胞、以及基因工程T細(xì)胞(CAR-T)，和主動(dòng)免疫療法如增強(qiáng)APC抗原攝取和遞呈(腫瘤疫苗、樹(shù)突細(xì)胞疫苗、α-干擾素、TLR激動(dòng)劑等)、活化擴(kuò)增na?ve T細(xì)胞(PD-1、CTLA-4)、以及瘤苗等。而巨噬細(xì)胞檢查點(diǎn)的提出為腫瘤免疫治療開(kāi)辟了一個(gè)新途徑，巨噬細(xì)胞檢查點(diǎn)阻斷不僅僅在淋巴瘤和其他實(shí)體瘤有價(jià)值，在白血病、骨髓瘤中也可能存在CD47過(guò)表達(dá)的問(wèn)題，從某種意義上講巨噬細(xì)胞檢查點(diǎn)阻斷開(kāi)拓了腫瘤免疫治療的一個(gè)新領(lǐng)域。