日前，Loxo Oncology和拜耳(Bayer)公司聯(lián)合宣布，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)雙方共同開發(fā)的Larotrectinib(Vitrakvi)上市，用于治療攜帶NTRK融合基因的成年和兒童局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤患者，不需考慮腫瘤的原發(fā)部位，意味著不管什么瘤種(組織/細(xì)胞/部位)，只要有NTRK基因融合，就可以使用Larotrectinib進(jìn)行治療。

神經(jīng)營養(yǎng)性酪氨酸受體激酶(NTRK)融合基因是存在于廣泛類型腫瘤的異?；蚋淖?，導(dǎo)致失控的TRK信號及腫瘤生長。越來越多的證據(jù)表明，編碼TRK蛋白的基因NTRK可能與其他基因異常融合，產(chǎn)生可導(dǎo)致腫瘤在全身多處部位生長的信號，出現(xiàn)NTRK基因融合的腫瘤類型包括乳腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌、甲狀腺癌等。腫瘤患者使用該藥前，需要接受特定的基于二代測序或免疫組化檢查，確定是否攜帶TRK融合基因。

Larotrectinib是新一代具備高度特異性的口服原肌球蛋白受體激酶(TRK)抑制劑，同時也是一款從早期開發(fā)時期開始就針對特定基因突變，而不針對特定腫瘤類型的廣譜抗癌藥，可用于所有表達(dá)有原肌球蛋白受體激酶的腫瘤患者，而不是針對某個解剖位置的腫瘤。此前，Larotrectinib曾于2016年7月被美國FDA授予突破性藥物資格，用于TRK融合基因突變陽性的成人及兒童不可手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性實體瘤。

在今年的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(ESMO)年會上，一項Larotrectinib治療涵蓋24種獨特腫瘤類型的TRK融合基因陽性成人及兒童腫瘤患者的臨床數(shù)據(jù)顯示，Larotrectinib治療總緩解率(ORR)達(dá)80%，部分緩解(PR)率為62%、完全緩解(CR)率為18%，在補充數(shù)據(jù)集中，ORR為81%、PR率為65%、CR率為17%。

《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(NEJM)》刊發(fā)的關(guān)于Larotrectinib的安全性和有效性臨床研究結(jié)果顯示，對于年齡為4個月至76歲的腫瘤患者，Larotrectinib針對17種不同腫瘤治療總緩解率為75%。

有評論專家指出，Larotrectinib在這些研究中治療涵蓋不同年齡、腫瘤起源部位或中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)受累的TRK融合腫瘤患者獲得的緩解率數(shù)據(jù)令人興奮。在補充數(shù)據(jù)集中，緩解率幾乎與主數(shù)據(jù)集相同，并且隨著患者隨訪時間延長，緩解持續(xù)時間增加。Larotrectinib的治療經(jīng)驗提供了強(qiáng)有力的臨床證據(jù)，支持開發(fā)針對致癌驅(qū)動基因靶點的藥物。

為了應(yīng)對耐藥問題，Loxo已經(jīng)開發(fā)出第二代TRK融合基因突變抑制劑LOXO-195，用于治療那些對Larotrectinib產(chǎn)生耐藥性的患者。目前，LOXO-195也已獲得令人滿意的初步臨床數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)此前已發(fā)表于《Cancer Discovery》雜志上，Larotrectinib耐藥患者經(jīng)LOXO-195治療可獲得緩解。

FDA相關(guān)負(fù)責(zé)人表示，Larotrectinib的加速批準(zhǔn)上市，標(biāo)志著治療腫瘤從基于人體起源組織向基于腫瘤遺傳特征轉(zhuǎn)變的重要一步，我們越來越有能力讓合適的患者獲得匹配藥物的治療。

NTRK基因融合陽性腫瘤只占實體瘤的1%左右，但在某些罕見腫瘤中較常見。目前為止已經(jīng)有179例患者使用過Larotrectinib。因為發(fā)病率較低、盡管緩解率很高但因為每類腫瘤樣本很小，所以可能存在誤差較大的問題。目前FDA加速審批通道批準(zhǔn)，還需要上市后在對照臨床試驗中顯示生存優(yōu)勢，但開展這種驗證性臨床試驗有難度。檢測NTRK融合也是個障礙，尤其是偏遠(yuǎn)地區(qū)。不過對于有NTRK基因融合的患者，尤其缺少標(biāo)準(zhǔn)療法的罕見類型腫瘤患者，Larotrectinib是有效的治療新藥。

(編譯 唐寧)