腫瘤成為醫(yī)藥研發(fā)的新寵、市場的風(fēng)口、關(guān)注的焦點(diǎn)，腫瘤市場年平均12.2%的增長率，遠(yuǎn)高于處方藥6%的增長，成為了市場最大的推動(dòng)力。

2001年伊馬替尼問世后，開啟了腫瘤靶向時(shí)代，2011年之后CTLA-4單抗、PD-1抑制劑、CAR-T相繼上市，腫瘤免疫時(shí)代到來。

腫瘤的TOP10王者之位，向來充滿刀光劍影，暗潮涌動(dòng)。曾經(jīng)榜上有名的伊馬替尼、曲妥珠單抗、貝伐珠單抗、利妥昔單抗和非格司亭在時(shí)間面前也開始服老，未來會(huì)哪些藥物脫穎而出，成為腫瘤藥物中的翹楚，哪些腫瘤適應(yīng)證又將成為兵家必爭之地?

本排名按照美國EvaluatePharma公司的排名為準(zhǔn)，參照2017年藥企的公司年報(bào)，加入了作者對于研發(fā)趨勢和市場走向的分析(排名分先后)。

一.帕博利珠單抗

2016年10月24日依靠大規(guī)模Ⅲ期臨床試驗(yàn)keynote-024的成功，帕博利珠單抗(Keytruda，也稱K藥)拿下PD-L1陽性(TPS≥50%)、EGFR-、ALK- 非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)一線用藥適應(yīng)證，開始了逆襲之路。

2017年5月，帕博利珠單抗聯(lián)合化療藥物一線治療NSCLC用藥適應(yīng)證獲FDA獲批，進(jìn)一步鞏固了霸主地位。

2018年ASCO年會(huì)上，默沙東公司又宣布了K藥Ⅲ期臨床試驗(yàn)keynote-042研究的捷報(bào)，對于PD-L1表達(dá)陽性(不需要強(qiáng)陽性，只要PD-L1表達(dá)超過1%即可)的非小細(xì)胞肺癌，K藥完勝標(biāo)準(zhǔn)方案化療?；旧螷藥涵蓋了80%左右的NSCLC患者，遠(yuǎn)遠(yuǎn)甩開了納武單抗(Opdivo，也稱O藥)和羅氏的Atezolizumab(Tecentriq，也稱T藥)。

2017年5月13日，K藥又在MSI-H/dMMR亞型(微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高)實(shí)體瘤獲批，成為了廣譜抗癌藥，在腫瘤治療中具有劃時(shí)代的意義。

腫瘤免疫治療已經(jīng)被譽(yù)為是未來聯(lián)合用藥的基石，而Keytruday憑借近兩年的表現(xiàn)，已經(jīng)初具“best in class”氣質(zhì)，更是在2018年Q2反超O藥，成為當(dāng)之無愧的腫瘤NO.1。

目前K藥囊括9個(gè)腫瘤的12個(gè)以上適應(yīng)證，包括黑色素瘤，非小細(xì)胞肺癌，頭頸癌，霍奇金淋巴瘤，尿路上皮癌，宮頸癌，胃癌，B細(xì)胞淋巴瘤等，也力壓O藥成為了臨床使用最為廣泛的PD-1抑制劑。

二.來那度胺

來那度胺(沙利度胺的改造藥物)是美國新基公司開發(fā)的抗腫瘤化學(xué)藥，具有兩個(gè)作用機(jī)理。最開始是作為化療藥物，殺傷腫瘤細(xì)胞，同時(shí)還可以作為免疫調(diào)節(jié)劑，刺激免疫細(xì)胞的活化。

2005年獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療骨髓增生異常綜合征(MDS);2006年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了一個(gè)新適應(yīng)證，即合用地塞米松治療已經(jīng)接受過至少一種療法的多發(fā)性骨髓瘤患者;2013年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)來那度胺用于治療經(jīng)兩種藥物治療后仍然復(fù)發(fā)或進(jìn)展的套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)患者的補(bǔ)充新藥申請。不過來那度胺最大的市場來源是來自于多發(fā)性骨髓瘤(MM)。MM是一種無法治愈的疾病，臨床治療的主要目標(biāo)是盡可能延長患者生存期。

得益于市場擴(kuò)容和用藥時(shí)程的增加(已晉升為MM一線用藥)，來那度胺2017年增長17%，銷售額達(dá)到81.87億美元。不過，最大競爭對手強(qiáng)生2015年推出的CD38單抗，給來那度胺帶來不小的壓力，來那度胺增長速度也開始放慢。

三.納武單抗

納武單抗(Opdivo，也稱O藥)由BMS和日本小野公司共同開發(fā)，是PD-1抑制劑里面的“first in class”，率先在日本上市，2014年12月，美國FDA加速批準(zhǔn)Opdivo用于治療無法手術(shù)切除或已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移且對其他藥物無應(yīng)答的晚期黑色素瘤患者。同時(shí)BMS公司也擁有了第一個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑CTLA-4單抗，兩者聯(lián)合用藥于黑色瘤，患者的兩年生存率更是高達(dá)75%，比PD-1單抗、CTLA-4單抗單藥使用都有顯著的優(yōu)勢。

在最開始適應(yīng)證擴(kuò)展方面，O藥更是遙遙領(lǐng)先于最大競爭對手K藥，在黑色素瘤、頭頸癌、霍奇金淋巴瘤、腎癌、膀胱癌、非小細(xì)胞肺癌(二線)都有領(lǐng)先半年的優(yōu)勢。

不過，2016年大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)Checkmate-026的失敗給了K藥追趕的機(jī)會(huì)。O藥選取的是PD-L1(TPS>5%)陽性的NSCLC患者，結(jié)果與標(biāo)準(zhǔn)化療方案相比并無明顯的優(yōu)勢，最后股市動(dòng)蕩，BMS公司當(dāng)日股價(jià)暴跌，短短幾天時(shí)間跌幅高達(dá)20%。

在后面NSCLC適應(yīng)證擴(kuò)展方面，開始從PD-L1陽性表達(dá)轉(zhuǎn)換到了腫瘤基因突變負(fù)荷TMB上。

2018年ASCO會(huì)議上，O藥聯(lián)合伊匹單抗，對于腫瘤基因突變負(fù)荷大于10的患者，對比標(biāo)準(zhǔn)方案化療，用于晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療，不區(qū)分PD-L1陽性、陰性，不區(qū)分腺癌、鱗癌，Ⅲ期臨床試驗(yàn)Checkmate-227已經(jīng)獲得成功，進(jìn)入一線NSCLC也只是早晚問題。

2017年O藥已經(jīng)高達(dá)57.4億美元，已經(jīng)是當(dāng)之無愧的超級(jí)重磅藥物，2024年有望達(dá)到112.47億美元的佳績，和K藥共領(lǐng)腫瘤免疫治療風(fēng)騷。

四.依魯替尼

依魯替尼于2013年11月13日獲美國FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Imbruvica，之后于2014年10月21日獲得歐洲藥物管理局(EMA)批準(zhǔn)上市，后又于2016年3月28日獲日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)(PMDA)批準(zhǔn)上市。艾伯維公司負(fù)責(zé)美國的銷售，而美國之外的銷售則由強(qiáng)生公司負(fù)責(zé)。

布魯頓酪氨酸激酶(BTK)是B細(xì)胞受體(BCR)信號(hào)通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,在不同類型惡性血液病中廣泛表達(dá),參與B細(xì)胞的增殖、分化與凋亡過程。

BTK小分子抑制劑特異性非常好，在B細(xì)胞類惡性腫瘤及一些B細(xì)胞免疫類疾病的治療顯現(xiàn)出非常好的優(yōu)勢，BTK抑制劑也因此成為了血液腫瘤市場前景最好的藥物。

短短三年時(shí)間，依魯替尼年銷售額就已經(jīng)邁入超級(jí)重磅藥物行列，2017年高達(dá)44.66億美元，未來五年依舊保持17%高速增長的速度。

五. Palbociclib

Palbociclib(Ibrance)是一種口服的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK4/CDK6)小分子抑制劑。該藥在2015年2月3日被獲批與來曲唑聯(lián)合用藥，用于治療絕經(jīng)后ER陽性HER2陰性的晚期乳腺癌。

Luminal A型(HR+/HER2-)乳腺癌是發(fā)病率最高的乳腺癌亞型，占比約為60%。之前，臨床一線用藥來曲唑(可降低雌激素水平)治療患者中位無進(jìn)展生存期只有14.5個(gè)月，而Ibrance聯(lián)合來曲唑之后中位PFS達(dá)24.8個(gè)月。Ibrance憑借如此顯著的療效，毫無疑問成為了乳腺癌市場的頭牌。上市第一年銷售額就已經(jīng)達(dá)到了7.23億美元的成績，是名副其實(shí)的超級(jí)重磅藥物。

六. Daratumumab

2015年11月，強(qiáng)生公司Daratumumab(Darzalex)獲得美國FDA加速批準(zhǔn)，用于治療既往接受過至少三種治療的多發(fā)性骨髓瘤患者。Darzalex(CD38單抗)是一種抗CD38單克隆抗體，能結(jié)合多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞上的CD38并激活免疫系統(tǒng)，從而殺傷腫瘤細(xì)胞，也是首個(gè)獲批用于治療多發(fā)性骨髓瘤的單抗。

最初2015年底上市時(shí)是作為四線藥物使用，此后兩年又陸續(xù)擴(kuò)大到二線用藥和三線用藥，上市兩年后便成為年銷售額12億美元的重磅藥物。

Darzalex最大的競爭對手是新基公司來那度胺，也是2017年最暢銷的腫瘤藥物，一線用于多發(fā)性骨髓瘤。

2018年8月3日Darzalex已經(jīng)被EMA批準(zhǔn)一線用藥，F(xiàn)DA方面也在去年年底申報(bào)一線用藥。

銷售方面，上市兩年后便成為年銷售額12億美元，而且年增長速度更是高達(dá)25%，是目前強(qiáng)生公司最為看重的腫瘤產(chǎn)品。

七.Atezolizumab

Atezolizumab(Tecentriq，也稱T藥)作為第一個(gè)PD-L1單抗，也是第三個(gè)PD-1抑制劑(前面是2104年上市的O藥和K藥)，與腫瘤細(xì)胞或腫瘤浸潤性免疫細(xì)胞上的PD-L1受體結(jié)合，并阻斷其與T細(xì)胞及抗原遞呈細(xì)胞中PD-1和B7.1受體的相互作用，從而解除PD-L1/PD-1介導(dǎo)的免疫抑制。

Tecentriq由基因泰克(羅氏的子公司)研發(fā)，于2016年5月18日獲得FDA批準(zhǔn)用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的治療此外， Tecentriq也批準(zhǔn)用于鉑類化療后疾病進(jìn)展以及接受EGFR或ALK靶向藥物治療后疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。

2018年5月，F(xiàn)DA授予Tecentriq優(yōu)先審評資格，與貝伐珠單抗、紫杉醇和卡鉑(化療)聯(lián)用，一線治療轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者。

Tecentriq在落后于O、K兩年時(shí)間，在一線NSCLC獲批上依舊不落下風(fēng)，和O藥基本上處于同一水平。憑借極高的增長速度，2024年有望達(dá)到60億美元的成績，是PD-1抑制劑最后一個(gè)超級(jí)重磅藥物。

八.帕妥珠單抗

帕妥珠單抗是羅氏公司的第二款HER2單抗，其靶向于表皮生長因子受體2蛋白(HER2)，阻斷細(xì)胞周期并誘導(dǎo)凋亡，在2012年6月8日被FDA批準(zhǔn)用于HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌。 最開始帕妥珠單抗是為了應(yīng)對曲妥珠單抗專利到期的危機(jī)，在后期臨床使用中沒想到效果更有優(yōu)勢。(乳腺癌分類可以往上看TOP5)

HER2陽性患者有70%左右響應(yīng)曲妥珠單抗，加上帕妥珠單抗以后，則有80%患者響應(yīng)。三聯(lián)給藥中，患者的生存期顯著延長，中位生存期延長了16個(gè)月左右(56.5個(gè)月 vs 40.8個(gè)月)。帕妥珠單抗+ 曲妥珠單抗+化療是HER2+乳腺癌的術(shù)前標(biāo)準(zhǔn)治療方案，而且帕妥珠單抗在2017/12/20被FDA批準(zhǔn)用于HER2+乳腺癌的輔助用藥(術(shù)后)，可以覆蓋HER2+乳腺癌患者的臨床全程治療，用藥周期顯著延長。

九.恩雜魯胺

恩雜魯胺由Medivation和安斯泰來合作研發(fā)，于2012年8月31日被FDA批準(zhǔn)用于治療去勢抵抗性前列腺癌。恩雜魯胺是雄激素受體抑制劑，能夠減少前列腺癌細(xì)胞的增值和誘導(dǎo)其死亡。

恩雜魯胺憑借延長生存期5個(gè)月的臨床獲益迅速打開局面，2013年便成為銷售額近10億美元的重磅藥物，是目前前列腺癌市場上最為暢銷的藥物。輝瑞公司正是看中了恩雜魯胺的潛力，才花費(fèi)140億美元拿下Medivation旗下的恩雜魯胺。

十.奧希替尼

奧希替尼是由阿斯利康研發(fā)的靶向抗癌藥物，于2015年11月13日被FDA批準(zhǔn)用于EGFR-T790突變陽性非小細(xì)胞肺癌，屬于第三代EGFR抑制劑。

第一代EGFR TKI藥物雖療效顯著，但2/3的患者都會(huì)在使用藥物1~2年出現(xiàn)抗藥性，常見的是T790M突變。

奧希替尼能靶向T790M突變，同時(shí)奧希替尼具有更好的選擇性，對野生型的EGFR蛋白作用弱，毒副作用更小。而最為關(guān)鍵的是，它還對于腦轉(zhuǎn)移有效。50%的NSCLC患者都會(huì)發(fā)生腫瘤腦轉(zhuǎn)移，之前的EGFR抑制劑都不能有效通過血腦屏障，達(dá)到殺傷腫瘤的作用。

市場方面，目前奧希替尼還沒有存在競爭對手，進(jìn)展最快的臨床藥物在療效上也不如奧希替尼，再加上一代EGFR抑制劑專利到期的影響，一代EGFR的普及會(huì)帶來更多T790M的突變患者，因此奧希替尼的市場潛力可謂是非常巨大。

(來源 藥渡)