山東大學(xué)附屬山東省腫瘤醫(yī)院 張健

今年ASTRO年會非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)放療方面熱點(diǎn)集中在局部晚期/晚期NSCLC放療與免疫治療的聯(lián)合與模式優(yōu)化、早期NSCLC SBRT/SABR大分割放療模式優(yōu)化與輔助系統(tǒng)治療、寡轉(zhuǎn)移灶的局部鞏固治療和大分割放療后心臟及肺臟毒副作用方面，下文呈現(xiàn)具體研究內(nèi)容。

一、可能改變臨床策略的兩項(xiàng)重磅LBA研究

局部鞏固治療或改善一線后無進(jìn)展寡轉(zhuǎn)移者總生存

美國MD Anderson癌癥中心Gomez等曾觀察到局部鞏固治療(LCT)改善一線系統(tǒng)治療后無進(jìn)展的寡轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的無進(jìn)展生存期(PFS)，研究結(jié)果已于2016年發(fā)表。本屆年會上報(bào)告了最終分析結(jié)果，包括次要終點(diǎn)總生存(OS)的成熟結(jié)果(摘要號 LBA3)。

本研究患者來自三個(gè)機(jī)構(gòu)并符合入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)Ⅳ期NSCLC;(2)≤3個(gè)轉(zhuǎn)移病灶;(3)ECOG PS評分≤2分;(4)標(biāo)準(zhǔn)一線系統(tǒng)治療后無進(jìn)展。

患者以1︰1比例隨機(jī)分入標(biāo)準(zhǔn)維持治療/觀察組(MT/O組)與LCT組，LCT組定義為MT/O后放射或手術(shù)治療所有殘留的活性病灶。

入組49例患者后，MD Anderson數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察委員會由于PFS獲益提前關(guān)閉試驗(yàn)(結(jié)果已于中位隨訪時(shí)間為12.4個(gè)月時(shí)報(bào)道)。最后1例生存患者截尾數(shù)據(jù)顯示，中位隨訪38.8個(gè)月。PFS獲益持久(14.2個(gè)月 vs. 4.4個(gè)月)。延長隨訪證實(shí)了LCT的OS獲益(41.2個(gè)月 vs. 17.0個(gè)月)。未觀察到額外≥3級毒性事件。出現(xiàn)新病變的中位時(shí)間LCT組為14.2個(gè)月，MT/O組為6.0個(gè)月。

該研究是第一項(xiàng)顯示一線系統(tǒng)治療后無進(jìn)展的寡轉(zhuǎn)移性NSCLC患者經(jīng)局部鞏固治療有OS獲益的隨機(jī)臨床研究。正在進(jìn)行的Ⅱ/Ⅲ期試驗(yàn)將繼續(xù)評估LCT的影響，并加入新的治療如免疫治療和靶向治療。

Ⅲ期NSCLC放化療后用Durvalumab能改善OS

在全球開展的PACIFIC(NCT02125461)研究顯示，Durvalumab與安慰劑相比，顯著改善Ⅲ期不可切除同步放化療(CRT)后無進(jìn)展NSCLC患者的PFS，這是多年來該期疾病的第一次重大進(jìn)展，今年年會呈現(xiàn)了該研究次要終點(diǎn)OS結(jié)果(摘要號 LBA10)。

研究入組WHO PS 0~1分、接受≥2個(gè)周期鉑類為基礎(chǔ)CRT的NSCLC患者，隨機(jī)分組CRT后1~42天給予Durvalumab(10 mg/kg iv，q2w)或安慰劑達(dá)12個(gè)月。

結(jié)果顯示，713例患者隨機(jī)分組，Durvalumab組473例，安慰劑組236例。截至2018年3月22日，中位隨訪25.2個(gè)月。停藥后，Durvalumab組和安慰劑組分別有41.0%和54.0%的患者接受了后續(xù)抗腫瘤治療，分別有8.0%和22.4%的患者接受了其他免疫治療。

Durvalumab顯著改善OS(未達(dá)到 vs. 28.7個(gè)月，HR=0.68，P=0.00251)，所有預(yù)定亞組中皆有改善。更新的PFS結(jié)果保持相似(17.2個(gè)月 vs. 5.6個(gè)月)。次要終點(diǎn)包括至死亡或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間、PFS2、至下次治療時(shí)間和至二次后續(xù)治療或死亡時(shí)間均有改善。3/4級不良事件(AE)發(fā)生率分別為30.5%和26.1%，停藥比例分別為15.4%和9.8%，未發(fā)現(xiàn)新的安全信號;任何等級(3~4級)肺炎/放射性肺炎發(fā)生率分別為33.9%(3.6%)和24.8%(3.0%)。

該研究顯示，Durvalumab對OS的顯著改善既有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義也有臨床意義，也得到了次要終點(diǎn)PFS2等結(jié)果的支持。研究結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)治療后給予Durvalumab治療提供了令人信服的證據(jù)。

二、口頭報(bào)告中放療聯(lián)合免疫治療仍為熱點(diǎn)

抗PD-1治療已被證實(shí)提高NSCLC患者OS率。在晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC中，許多患者在疾病過程中接受了抗PD-1藥物和放療聯(lián)合治療。今年年會上報(bào)告了不同放療分割模式、不同聯(lián)合方式、不同免疫檢查點(diǎn)藥物及聯(lián)合治療毒副作用等方面內(nèi)容。

SBRT聯(lián)合帕博利珠單抗Ⅰ期前瞻性試驗(yàn)結(jié)果

臨床前模型證實(shí)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑和放射治療的協(xié)同作用增強(qiáng)抗腫瘤免疫。研究者報(bào)告了Ⅰ/Ⅱ期前瞻性試驗(yàn)第一階段的結(jié)果，旨在評估SBRT同步帕博利珠單抗的安全性和耐受性(摘要號 34)。

研究入組轉(zhuǎn)移性NSCLC或黑色素瘤患者，有≥2個(gè)可測量病灶。接受過抗PD-1免疫治療的患者，若按RECIST標(biāo)準(zhǔn)符合疾病進(jìn)展，可納入研究，患者在入組時(shí)接受SBRT治療。初次免疫治療患者接受帕博利珠單抗(200 mg，q3w)治療至疾病進(jìn)展，后接受SBRT;在SBRT后，患者接受帕博利珠單抗至疾病進(jìn)展。

結(jié)果顯示，該研究Ⅰ期部分24例患者(黑色素瘤5例，NSCLC 19例)。9例先前接受了抗PD-1治療，入組時(shí)行SBRT治療。15例接受了免疫治療，在疾病進(jìn)展和SBRT之前接受了平均8.3次帕博利珠單抗治療。每組均行30 Gy/3 f放療。

在SBRT后60天內(nèi)未觀察到劑量限制性毒性(DLT)。在60天DLT窗口期間或隨后帕博利珠單抗治療期間，發(fā)生了≥2級免疫相關(guān)非血液學(xué)AE(未見4~5級事件)。在SBRT后免疫治療期間，5/24例發(fā)生免疫相關(guān)2~3級AE。接受SBRT后，患者繼續(xù)接受帕博利珠單抗至疾病進(jìn)展，平均時(shí)間為19.8周。

研究者對兩組患者進(jìn)行了30 Gy/3 f劑量提升放療，未觀察到DLT，聯(lián)合治療耐受性良好。初步療效數(shù)據(jù)顯示，將SBRT應(yīng)用于患者疾病過程中有平均19.8周的持續(xù)緩解期。

放療聯(lián)合納武單抗的安全性可接受

自CheckMate017和057研究結(jié)果公布以來，納武單抗被認(rèn)為是復(fù)發(fā)/難治性NSCLC二線治療的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。在晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中，常規(guī)使用放射治療，許多患者在疾病過程中接受納武單抗和放射治療。

法國研究者Lesueur等報(bào)告了大量NSCLC患者接受放療和聯(lián)合納武單抗治療的毒性和療效數(shù)據(jù)(摘要號 36)。研究者回顧性地分析了三個(gè)法國醫(yī)療中心的轉(zhuǎn)移性或難治性NSCLC患者數(shù)據(jù)，患者同時(shí)或在納武單抗治療前3個(gè)月至治療后6個(gè)月給予放療。

結(jié)果顯示，共103例患者(144個(gè)顱內(nèi)外照射病灶)，在62例患者中觀察到AE，10%的患者發(fā)生3~4級AE。9例患者發(fā)生12種3~4級納武單抗相關(guān)的AE。與納武單抗治療期間或之后接受放療者相比，納武單抗前接受放療患者3~4級AE風(fēng)險(xiǎn)更高。

1年、2年OS率分別為49.3%和29.4%，1年、2年P(guān)FS率分別為18.8%和10.2%。在納武單抗治療之前或之后/期間何時(shí)加入放療，均未顯出更好的OS或PFS。發(fā)生納武單抗相關(guān)AE的患者較未發(fā)生者在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有更好的OS。

該研究顯示，納武單抗聯(lián)合放療未增加嚴(yán)重或意外毒性事件風(fēng)險(xiǎn)。姑息性放療患者，在臨床實(shí)踐中應(yīng)用該聯(lián)合治療是安全的。

三、早期及寡轉(zhuǎn)移瘤的大分割放療進(jìn)展

SBRT有望成為T1N0M0期手術(shù)的替選

JCOG0403研究旨在評估可手術(shù)和不可手術(shù)T1N0M0期NSCLC患者行SBRT的安全性和有效性(摘要號 15)。在2015年發(fā)布了3年和5年的隨訪結(jié)果，會上報(bào)告了可手術(shù)患者10年隨訪的更新結(jié)果。

隨訪至2017年9月，中位OS為5.6年。3年、5年、10年OS率分別為76.5%、54.0%和23.8%。10年P(guān)FS、無局部進(jìn)展生存和無事件生存率分別為19.1%、20.9%和13.7%。3年、5年、10年的局部控制率皆為85.4%。

到目前為止，共27例治療失敗，包括9例局部復(fù)發(fā)、11例區(qū)域淋巴結(jié)失敗和11例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。在6例3級AE患者中，胸痛1例，呼吸困難4例，缺氧1例，肺炎2例。未觀察到4~5級AE。

該長期隨訪結(jié)果證實(shí)了以往結(jié)果的療效和安全性。對于可手術(shù)的T1N0M0期NSCLC，SBRT有可能成為手術(shù)的替代選擇，值得進(jìn)一步評估。為進(jìn)一步提高腫瘤控制，一項(xiàng)80%等劑量線的較大劑量隨機(jī)Ⅲ期研究正在進(jìn)行中(JCOG1408)。

手術(shù)對比SBRT改善cT1~2期老年患者的長期結(jié)局

已有幾項(xiàng)配對分析比較了SBRT和手術(shù)的生存差異，但多數(shù)樣本量小于100。為比較單一醫(yī)療中心同一組外科醫(yī)生手術(shù)后和SBRT后的長期OS，研究者分析了2005~2015的癌癥登記數(shù)據(jù)(摘要號 16)，cT1~2N0期疾病患者(≥65歲)初治行手術(shù)治療或SBRT。

結(jié)果顯示，共1244例cT1~2N0期NSCLC患者，774例≥65歲，其中508例行手術(shù)治療，266例行SBRT治療。中位年齡73歲，50%為男性，67%為T1期。中位隨訪60個(gè)月。單變量分析顯示，年齡、性別、原發(fā)肺葉位置、組織學(xué)分級和治療方式均與OS顯著相關(guān)。手術(shù)者和SBRT者的中位OS分別為81個(gè)月和37個(gè)月，1年、3年和5年OS率分別為85% vs. 83%、70% vs. 50%和58% vs. 29%。

這項(xiàng)樣本量最大的匹配分析表明，手術(shù)治療老年患者的長期生存高于SBRT，與之前一些報(bào)告顯示出相似的生存率，但尚需前瞻性隨機(jī)研究驗(yàn)證。

“超中心”肺腫瘤，SBRT局控率高毒性大

SBRT治療中心型肺腫瘤與更高的嚴(yán)重AE相關(guān)。最近的數(shù)據(jù)表明，具有“超中心”腫瘤的患者，即臨近近端支氣管樹(PBT)或食管的具有特定高危特征的患者，特別容易發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。

美國研究者Wang等評估了SBRT治療上述高危肺腫瘤患者的毒性和療效(摘要號 18)，回顧性分析了2008~2017年在單一機(jī)構(gòu)接受SBRT治療的所有中心型肺癌患者，確定高危病例(GTV鄰接PBT，或PTV與食管或氣管交叉)。分割方式為600 cGy/f，≤8次的患者被納入研究。

結(jié)果顯示，共65例患者符合標(biāo)準(zhǔn)，中位隨訪35.6個(gè)月。36例為原發(fā)性NSCLC，8例為局部復(fù)發(fā)性NSCLC，21例為肺轉(zhuǎn)移瘤。處方劑量為60 Gy/8 f(14例)，50 Gy/5 f(25例)，45 Gy/5 f(25例)和40 Gy/5 f(1例)。

3級AE總發(fā)生率為18.5%，7例發(fā)生了可能與SBRT相關(guān)的致命并發(fā)癥。在3例致命性肺出血患者中，PBT的最大點(diǎn)劑量為54.9 Gy、55.2 Gy和49.6 Gy(分割次數(shù)均為5次)，其中2例接受了貝伐珠單抗(時(shí)間上靠近SBRT)。

致命性肺炎/放射性肺炎患者均已患有COPD。僅1例用8次分割放療的患者出現(xiàn)3級AE，所有其他≥3級AE發(fā)生在5次分割放療的患者中。所有患者的2年和4年局部控制率分別為85.4%和70.5%。原發(fā)性NSCLC患者的2年和4年OS率分別為68.1%和26.6%。

研究表明，SBRT對這些患者的局部控制率很高，但嚴(yán)重或致命AE的發(fā)生率也很高，需要進(jìn)一步確定SBRT與AE間的關(guān)系。

全身治療聯(lián)合SBRT改善早期患者的區(qū)域、遠(yuǎn)處和總體控制

早期NSCLC患者的SBRT局部控制雖好，但高達(dá)20%~30%的患者會出現(xiàn)區(qū)域失敗(RF)和遠(yuǎn)處失敗(DF)。雖然輔助全身治療(ST)通常被推薦用于大腫塊早期NSCLC的術(shù)后，但SBRT后是否ST仍缺乏證據(jù)支持。

美國研究者Kann等使用了一個(gè)多中心數(shù)據(jù)庫來評估SBRT治療的早期NSCLC患者中ST與生存結(jié)果間的相關(guān)性(摘要號 19)，納入2006~2015年接受SBRT的經(jīng)活檢證實(shí)的T1~3N0M0期NSCLC患者。

結(jié)果顯示，1328例患者被納入分析，54例接受SBRT+ST。最常見的ST方案是含鉑兩藥方案，其次是厄洛替尼、單藥化療或未知方案。與SBRT患者相比，SBRT+ST患者中位年齡較小、腫瘤較大、T分期較高。

與SBRT組相比，SBRT+ST組DF率(3.7% vs. 13.0%)和RF率(0 vs. 10.4%)顯著降低，但局部失敗(LF)率無差異(7.4% vs. 10.4%)。在多變量分析中，SBRT+ST與DF降低和總體失敗顯著相關(guān)，有改善PFS的趨勢，但OS無改善。在腫瘤大小、T分期、體能狀態(tài)、吸煙狀態(tài)、組織學(xué)和年齡方面的傾向評分匹配后，SBRT+ST組降低DF、RF和總失敗率。

該研究表明，盡管較大和較高分期腫瘤的比例增加，但接受SBRT聯(lián)合輔助全身治療的早期NSCLC患者的區(qū)域、遠(yuǎn)處和總體疾病控制均得到改善。

四、放療毒性之心臟損傷

乳腺癌和霍奇金淋巴瘤患者胸部放療與心臟毒性和死亡率的增加有關(guān)。然而，這種影響在NSCLC患者中尚未得到證實(shí)。

心臟劑量的重要性是否過高

最近研究表明心臟劑量和死亡率間存在相關(guān)性，但相關(guān)強(qiáng)度和最佳劑量預(yù)測因子尚不明確。

加拿大研究者Zhang等開展了一項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)和薈萃分析，以提供基于證據(jù)的NSCLC患者心臟劑量與死亡率之間的關(guān)系(摘要號 183)。根據(jù)PRISMA指南對MEDLINE(PubMed)和Embase數(shù)據(jù)庫(2018年1月開始)進(jìn)行檢索。研究評估了NSCLC患者心臟劑量學(xué)因素，包括心臟事件、心臟相關(guān)死亡率和OS。

結(jié)果顯示，22項(xiàng)研究包括6240例患者，共評估了214個(gè)心臟劑量測定參數(shù)(84個(gè)獨(dú)特參數(shù))作為心臟毒性或死亡的可能預(yù)測因子，每項(xiàng)研究評估了10個(gè)劑量因子的平均值。

評估的預(yù)測因子包括一般劑量測定因子(如平均和最大心臟劑量)，基于閾值劑量的因子(如心臟V5)，以及基于解剖結(jié)構(gòu)或體積的劑量因子(如心房、心室)。最常分析的參數(shù)是平均心臟劑量(MHD)，心臟V5和V30。

對于OS，1/11項(xiàng)研究中的多變量分析顯示V5有顯著意義，2/12項(xiàng)研究顯示V30有顯著意義，而MHD在8項(xiàng)研究中的任何一項(xiàng)中都無意義。對于心臟事件終點(diǎn)，2/4項(xiàng)研究顯示V5有顯著意義，1/3項(xiàng)研究顯示V30有顯著意義，2/4項(xiàng)研究顯示MHD有顯著意義。在多項(xiàng)研究中，多變量模型中包含的體積參數(shù)幾乎無重疊。

該研究表明，心臟劑量-體積限制與NSCLC患者的OS相關(guān)性并不一致。多重檢測是一個(gè)主要問題，可能會增加文獻(xiàn)中Ⅰ類錯(cuò)誤的總發(fā)生率。未來的研究應(yīng)該先驗(yàn)地指定預(yù)測因子，對多重檢測進(jìn)行校正，并報(bào)告不顯著變量的效應(yīng)估計(jì)情況。

降低心臟劑量與心臟風(fēng)險(xiǎn)評估

NSCLC患者的放射治療相關(guān)心臟毒性出現(xiàn)較早，具有比過去認(rèn)為更大的臨床意義。最近的研究大多受限于定義不統(tǒng)一和小樣本量。

美國研究者Atkins等使用全面、有效的心臟毒性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和劑量-體積數(shù)據(jù)報(bào)告了大隊(duì)列NSCLC患者放療后主要心臟事件(MACE)的發(fā)生情況(摘要號 184)。研究者回顧性分析了單機(jī)構(gòu)1998~2014年748例Ⅱ期(9%)至Ⅲ期(91%)NSCLC患者，患者接受三維適形放療或調(diào)強(qiáng)放療。61%的患者接受化療，33%接受化療和外科手術(shù)，4%接受單獨(dú)放療。

結(jié)果顯示，放療后中位隨訪1.9年。中位MHD為12.3 Gy。低、中、高Framingham風(fēng)險(xiǎn)組或已知冠心病組患者的2年OS率分別為62.7%、56.0%、47.0%和46.8%。第一次發(fā)生重大心臟事件的中位時(shí)間為10.4個(gè)月，1年、2年和5年的累積發(fā)生率分別為18.2%、23.5%和32.4%。

主要心臟事件的2年累積發(fā)生情況分別為傳導(dǎo)系統(tǒng)(12.0%)、心衰(5.7%)、MACE(4.8%)、心包(全部，4.7%)、心包(積液、細(xì)胞學(xué)良性，1.8%)、冠狀動脈/缺血(2.5%)、瓣膜(1.1%)和心肺/其他(5.4%)。有或無基線冠心病(CHD)患者的2年累積發(fā)生率分別為31.2%和18.9%，而MHD> 12 Gy對比≤12 Gy者的發(fā)生率分別為26.7%和19.3%。

多變量分析表明，基線CHD和MHD與MACE顯著相關(guān)。聯(lián)合基線CHD和已知肺癌預(yù)后因素的多變量分析顯示，MACE與OS降低顯著相關(guān)，而MHD與OS無關(guān)。

可見，在此NSCLC患者大隊(duì)列研究中，MACE很常見，發(fā)生時(shí)間比之前報(bào)道的要早，且與基線CHD和心臟劑量顯著相關(guān)。這些結(jié)果支持盡量降低心臟照射劑量，并強(qiáng)調(diào)治療前心臟風(fēng)險(xiǎn)評估和高危患者的風(fēng)險(xiǎn)緩解策略。