特約主任編委中山大學附屬腫瘤醫(yī)院 呂躍

第60屆美國血液學會(ASH)年會，2018年12月1~4日在美國圣地亞哥成功召開。美國血液學會成立于1958年，是世界上最大的專業(yè)學會，擁有來自全球近100個國家和地區(qū)的超過17 000名成員，ASH為世界各地致力于治療血液疾病的臨床醫(yī)生和科學家服務(wù)。

作為一年一度的世界血液病學盛會，ASH通過促進對血液學的研究、臨床護理、教育、培訓和宣傳，進而促進對血液、骨髓、免疫、止血和血管系統(tǒng)疾病的了解、診斷與防治。這次大會上報導(dǎo)了眾多血液病學最新進展，在這里將一些新的亮點集錦薈萃，共大家學習參考。

白血病和NK/T細胞淋巴瘤：

兩項研究初步結(jié)果喜人

在白血病和淋巴瘤方面，筆者主持的兩項關(guān)于白血病和NK/T細胞淋巴瘤的臨床研究報告引起關(guān)注。一項為C-CAG方案(克拉屈濱聯(lián)合粒細胞集落刺激因子，小劑量阿糖胞苷和阿克拉霉素)治療難治性/復(fù)發(fā)性(R/R)急性髓細胞白血病(AML)的療效和安全性：第2階段、單中心、單臂研究報告。

盡管近幾十年來AML治療取得了相當大的進展，但只有三分之一的患者(急性早幼粒細胞白血病除外)可治愈，多數(shù)患者復(fù)發(fā)或原發(fā)性難治性。然而，常規(guī)化療后R/R AML患者沒有標準治療方案。本研究目的是前瞻性評估C-CAG方案對R/R AML患者的療效和安全性(臨床試驗注冊號為ChiCTR-OPC-16010166)。

該組患者將接受C-CAG方案進行搶救治療，具體如下：克拉屈濱5 mg/㎡，d1~5;G-CSF 300 μg，d0~9;阿克拉霉素10 mg，d3~6;阿糖胞苷10 mg/㎡q12h，SC，d3~9;4周為一個周期。截至2018年6月1日，已完成15例R/R AML患者入組。中位年齡為38歲(21~72歲)。多數(shù)患者為M2或M5的FAB亞型。

所有患者(15例)已開始治療且可評估反應(yīng)。15例患者中，C-CAG方案完全緩解(CR)率為73.3%。由于骨髓供體缺乏或患者無法負擔昂貴的藥物治療，沒有患者接受同種異體移植。中位隨訪6個月，患者中位無病生存期(DFS)和總生存期(OS)分別為8個月和12個月。

最常見的不良反應(yīng)是骨髓抑制。3級或4級血液學毒性事件的發(fā)生率為80.0%。中性粒細胞減少癥的中位持續(xù)時間為12天。血小板恢復(fù)超過50×109/L的中位時間為23天。所有患者的3級或4級感染性毒性事件發(fā)生率為13.3%。沒有治療相關(guān)死亡。

筆者主持的另外一項研究報告為培門冬酶聯(lián)合放療用于初治ⅠE~ⅡE期結(jié)外鼻型NK/T細胞淋巴瘤的Ⅱ期試驗。結(jié)外NK/ T細胞淋巴瘤(ENKTL)是一種侵襲性非霍奇金淋巴瘤，放射治療(RT)被廣泛用于局灶性鼻腔病變。

然而，單獨接受RT的患者經(jīng)常出現(xiàn)局部和全身性復(fù)發(fā)。因此，需要化療與RT聯(lián)合以降低復(fù)發(fā)風險。同步放化療(CCRT)可改善局部和全身病灶情況，并已成為一些實體瘤的標準療法。因此，我們進行了基于培門冬酶的CCRT的Ⅱ期研究，以探索更有效的治療鼻型NK/T細胞淋巴瘤的方法(臨床試驗注冊號為ChiCTR-OPC-15007662)。

本Ⅱ期單中心臨床試驗患者入組后同時開始放化療。給藥方案如下：第一天，在三個不同部位深部肌注培門冬酶2000 U/m2，每3周重復(fù)一次，預(yù)計行6個療程。所有患者均采用線性加速器產(chǎn)生的4 MV或6 MV光子進行三維(3D)適形放療。受累野放療(IFRT)劑量為50 Gy，每日予2.0 Gy，持續(xù)5周。

直到2018年5月2日，我們已經(jīng)完成了12例初治ENKTL患者入組。所有患者(12例)已開始治療且可評估治療反應(yīng)。在12例患者中，同步放化療CR率為100%。迄今為止，無患者疾病進展。患者耐受性良好，沒有患者因不良反應(yīng)而中斷治療，也未發(fā)生治療相關(guān)死亡事件。

復(fù)發(fā)/難治AML和MDS：

Lurbinectedin安全耐受

Trabectedin是FDA批準的DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的小溝結(jié)合劑(MGB)，具有對抗易位相關(guān)肉瘤的活性。Lurbinectedin則是下一代MGB，具有對抗髓系白血病細胞的活性。

美國研究者 Chien報告了 Lurbinectedin(PM01183)探索劑量治療AML和骨髓增生異常綜合征(MDS)患者安全性和耐受性的Ⅰ期研究。

該研究對42例R/R AML/MDS患者使用Lurbinectedin，在3+3研究設(shè)計中，Lurbinectedin以靜脈輸注1小時的方式給藥。有兩種給藥方案：第一種是第1天和第8天分別使用3.5 mg，5 mg，7 mg或6 mg;第二種是第1~3天連續(xù)3天分別使用2 mg，3 mg，1 mg或1.5 mg。

結(jié)果顯示，在第1天和第8天給藥的化療方案中，3例患者出現(xiàn)了橫紋肌溶解癥、高膽紅素血癥和口腔皰疹的劑量限制性毒副作用。不良事件主要包括胃腸道表現(xiàn)、中性粒細胞減少發(fā)熱/感染、肺毒性和腎衰竭。觀察到最常見的實驗室指標異常是肌酐增加、貧血、中性粒細胞減少和血小板減少。

總體而言，42例患者中有33例的外周血或骨髓中的原始細胞減少。1例患者獲得部分緩解，2例患者獲得形態(tài)學上無白血病狀態(tài)。大多數(shù)患者因疾病進展而停藥。早期死亡由與疾病相關(guān)的因素引起，并非Lurbinectedin所致。

研究結(jié)果表明，就該試驗的給藥方案和劑量水平來說，Lurbinectedin是安全和可耐受的。雖然沒有觀察到持續(xù)的緩解，但單藥Lurbinectedin對一些白血病患者還是有短暫的抑制效果。

新診斷AML：

IDH1/2基因分析影響預(yù)后

在白血病方面，德國Jan Moritz Middeke等入組3898例新診斷AML患者，報告了IDH1/2突變AML患者的臨床特征和預(yù)后分析結(jié)果。

異檸檬酸脫氫酶-1(IDH1)和IDH2基因突變是AML中最常見的改變之一，在診斷過程中約20%的患者可發(fā)現(xiàn)該突變。目前，有多種IDH抑制劑處于臨床研究的后期階段，最近FDA批準了IDH2抑制劑Enasidenib。

該研究通過一個白血病研究聯(lián)盟(SAL)的前瞻性試驗分析新診斷的AML患者，研究IDH1/2突變對預(yù)后的影響。所有AML患者，若連續(xù)參加SAL擬定的強化治療方案或在SAL登記注冊過的都包括在這次分析。使用IlluminaMiSeq系統(tǒng)的二代測序(NGS)技術(shù)，檢測預(yù)處理樣本中的IDH1/2突變。針對所有強化治療患者，根據(jù)突變狀態(tài)來分析患者的OS和對治療的反應(yīng)。

結(jié)果顯示，223例(8.4%)患者有IDH1突變，423例(11%)患者有IDH2突變;12例兩基因均突變，IDH1/2的總突變率為19%(740/3898例)。

在IDH1突變中，最常見的是在143例(43%)患者中發(fā)現(xiàn)的R132C突變體和在137例(42%)患者中發(fā)現(xiàn)的R132H突變體。在IDH2突變中，324例有R140Q(77%)突變體，80例有R172K(19%)突變體。

在IDH2基因突變的兩個主要突變類型(前面已經(jīng)提及)中，IDH2 R172K與NPM1和/或FLT3-ITD突變互斥?？傮w來看，與有R140Q突變體的患者相比，IDH2 R172K突變患者(26個月vs. 15個月)的OS有增加趨勢。

患者若具有正常核型且無NPM1/FLT3-ITD突變，這些患者(27例)的OS會比IDH2R140Q突變患者(46.3個月vs. 13.1個月，P=0.012)更長，該發(fā)現(xiàn)曾由Papaemmanuil等提出。

在IDH1突變的患者中，觀察到兩種最常見突變類型IDH1 R132C和R132H的基線特征有顯著統(tǒng)計學差異。與R132H突變相比，攜帶R132C突變的患者年齡較大(62歲 vs. 55歲，P=0.001)，具有較低的WBC(3.6 GPT/L vs. 21 GPT/L)和具有正常核型的可能性更低(43% vs. 66%)，與NPM1(23% vs. 66%)以及FLT3-ITD突變的共突變率更低(8% vs. 27%)。

在單變量檢驗中，IDH1 R132C患者的CR率較低，具有統(tǒng)計學意義(53% vs. 72%);其12.9個月的中位OS與R132H變體患者的17.4個月相比差異有統(tǒng)計學意義。

在包括年齡、WBC、NPM1和FLT3狀態(tài)以及ELN風險的多因素分析中，IDH1 R132C突變體患者的CR率更低，差異有統(tǒng)計學意義。中位IDH基因突變中不同等位基因的頻率(IDH VAF)為38%(0.1%~58%)。VAF>30%的患者具有更高的BM鼓風計數(shù)(73% vs. 40%，VAF≤5%)和WBC(21.2 GPT/L vs. 3.7 GPT/L)，但在多因素分析中，沒有發(fā)現(xiàn)對CR率和OS有顯著影響。

研究表明，在這個IDH1/2突變的AML患者隊列研究中，發(fā)現(xiàn)IDH1兩種最突出的突變類型，且發(fā)現(xiàn)其迄今尚未報導(dǎo)的差異。R132C突變與年齡增加，WBC更低、NPM1和/或FLT3共突變率更低相關(guān)。此外，這些患者的CR率較低，OS較短。對于IDH2，能夠重現(xiàn)在共突變中的發(fā)現(xiàn)，表明對具有正常核型，沒有NPM1/FLT3-ITD突變和IDH2 R172K突變患者進行強化治療，有更好的預(yù)后。

大B細胞淋巴瘤：

CD19 CAR-T的應(yīng)用

在淋巴瘤方面，Sano報告了 CD19 CAR-T治療老年R/R大B細胞淋巴瘤的安全性評估結(jié)果。Axicabtagene ciloleucel(axi-cel)是一種自體CD19特異性CAR-T細胞治療產(chǎn)品，經(jīng)FDA批準用于至少兩次系統(tǒng)治療失敗后的R/R大B細胞淋巴瘤。

Sano等回顧性分析了老年大B細胞淋巴瘤患者(≥65歲)接受axi-cel治療的安全性結(jié)果。入組患者的診斷包括R/R彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)，原發(fā)縱隔B細胞淋巴瘤(PMBCL)，高級別B細胞淋巴瘤(HGBCL)和轉(zhuǎn)化性濾泡性淋巴瘤(TFL)。患者接受環(huán)磷酰胺和氟達拉濱化療3天，休息2天后進行axi-cel治療，劑量為2×106 CAR+ T細胞/kg。在CAR-T輸注后，患者至少在院7天以監(jiān)測毒性，并且在axi-cel治療后至少隨訪30天以進行安全評估。

結(jié)果顯示，共納入61例接受了axi-cel治療的R/R大B細胞淋巴瘤患者，其中44例患者<65歲，17例≥65歲。第30天的ORR和CR率在兩組之間是相當?shù)摹RS在兩組中都很常見，分別見于83%的老年患者和91%的年輕患者。但大多數(shù)CRS為1~2級。有18%的老年患者和11%的年輕患者發(fā)生≥3級的CRS。老年組中1例有自身免疫性疾病史的患者死于噬血細胞綜合征。在老年組和年輕組中分別有58%和71%的患者被觀察到CRES。老年患者組觀察到≥3級CRES者比例為29%，而年輕患者組為39%。兩組的axi-cel CAR-T細胞治療的中位住院時間相近。

研究結(jié)果表明，在axi-cel治療后第30天，老年患者和年輕患者的治療緩解率相近。重要的是，在患有R/R大B細胞淋巴瘤的老年(≥65歲)和年輕(<65歲)患者中，axi-cel CD19 CAR-T治療后CRS和/或CRES的毒性事件是相近的。

治療DLBCL：RCHOP中添加依魯替尼療效幾何

在淋巴瘤方面，會議還報導(dǎo)了Anas Younes等將依魯替尼聯(lián)合利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松(RCHOP)用于既往未治療的非生發(fā)中心B細胞樣(GCB)彌漫性大B細胞(DLBCL)全球隨機Ⅲ期研究。

DLBCL是一種侵襲性疾病，依魯替尼是一種口服共價Bruton酪氨酸激酶抑制劑，本研究旨在分析在RCHOP中加入依魯替尼是否能改善既往未治療患者的非GCB DLBCL或ABC亞型的療效。非GCB DLBCL患者在21天周期中以1:1(560 mg /d，口服)或安慰劑隨機化至標準RCHOP，持續(xù)6或8個周期。

將838例患者隨機分配至依魯替尼+RCHOP(419例)或安慰劑+ RCHOP(419例)。在依魯替尼+CHOP組與安慰劑+RCHOP組中，死亡率分別為16.5%和17.2%。在<65歲的患者中，分別有90.4%和91.1%的患者在依魯替尼+RCHOP組與安慰劑+RCHOP組中接受≥6個RCHOP周期的治療。安慰劑+RCHOP組和依魯替尼+RCHOP組中≥65歲的患者接受≥6個RCHOP周期的比例分別為90.0%和69.0%。

依魯替尼+RCHOP方案未改善非GCB(通過IHC)或ABC(通過GEP)DLBCL的患者的無事件生存(EFS)。多變量分析顯示療效是年齡的函數(shù)：年輕患者有穩(wěn)定獲益，隨著年齡的增長而下降，并且在≥65歲的患者中，不再有獲益。

新診斷MM：

FDG PET/CT的價值大

在多發(fā)性骨髓瘤(MM)患者中，與計算機斷層掃描相結(jié)合的F-18-氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描(FDG-PET / CT)被認為是評估和監(jiān)測治療代謝反應(yīng)和確定骨髓外微小殘留病灶(MRD)狀態(tài)的標準技術(shù)。在這方面，圖像標準的標準化和對陽性/陰性界限的定義是非常重要的。

意大利Elena Zamagni報告了兩項前瞻性隨機Ⅲ期試驗的聯(lián)合分析：在257 例新診斷可移植MM患者中，根據(jù)Deauville標準應(yīng)用18F-FDG PET/CT對MRD進行標準化評估。

本研究目的是：對新診斷的符合移植標準的MM亞組患者，在診斷和維持治療前，應(yīng)用FDG-PET/CT前瞻性地評估分析，主要終點是通過集中成像和修訂來標準化PET/CT的評估結(jié)果，并定義治療后PET陰性的標準。

236例患者參加PET/CT成像亞組研究，隨訪中位數(shù)為62.9個月。通過研究設(shè)計，在基線和維持開始之前在當?shù)剡M行PET/CT掃描，上傳到中心網(wǎng)站，并由核醫(yī)學專家組成的專家小組在一個盲法獨立中心審查過程中重新解釋后驗。

根據(jù)IMPeTUs標準，將五點Deauville評分(1~5)應(yīng)用于以下參數(shù)：骨髓，局灶性病變，髓外病變。在維持治療開始前分析評估每個參數(shù)對結(jié)果的影響;通過試驗對單變量和多變量進行分層分析，以消除兩項研究之間的差異。

兩項試驗的患者基線特征基本一致：中位年齡59歲，ISS和R-ISS Ⅲ期分別為15.8%和11.5%，高危細胞遺傳學[通過FISH檢測：t(4;14)±del(17p)±T(14;16)]14%。57%的患者在移植組中接受隨機分組，43%被分入硼替佐米強化組，在IFM2009與EMN02試驗中的比例較高(54% vs. 24%)。

在基線時，80%的患者有局灶性病變，中位的最大標準攝取值(SUVmax)為5，中位骨髓SUVmax為3，IFM2009與EMN02試驗局灶性病變和骨髓的中位SUVmax均稍高(5.7 vs. 4.2;3.7 vs. 2.68)，參數(shù)值SUVmean(縱隔血池和肝臟)在兩項研究中沒有差異。局灶性病變和骨髓Deauville評分(BMS)> 3(高于肝臟)患者分別為79.8%和35.5%，兩項試驗之間沒有差異。11%的患者存在髓外病變。

在維持治療之前，局灶性病變和骨髓的中位SUVmax分別為3.6和2.3,獲得FS和BMS≤2的患者分別為53.5%和71.2%，F(xiàn)S和BMS≤3為79%和91.4%。單變量分析中，在維持前的標志性時間，達到FS和BMS≤3是無進展生存期(PFS)和OS延長的最強預(yù)測因子：PFS(FS≤3對比>3的中位值：40個月 vs. 26.6個月;BMS≤3對比>3的中位值：39.8個月 vs. 26.6個月)、OS(FS≤3對比>3的63個月估計值：73% vs. 63.6%;BMS≤3對比>3的估計值：75.5% vs. 49.7%，)，且可被確定為治療后PET陰性值最具代表性的截點。

在PFS方面，在兩個維持治療前的評分中，只有FS≤3在未接受移植的患者亞組中保留了預(yù)后相關(guān)性。在Cox多變量分析中，維持治療前FS和BMS≤3是延長PFS和OS的獨立預(yù)測因子。

總之，無論治療如何，F(xiàn)DG PET/CT被證實是新診斷MM患者預(yù)后的可靠預(yù)測因子。治療后，在局灶性病變和骨髓中FDG攝取低于肝臟，這是改善PFS和OS的獨立預(yù)測因子。該分析的結(jié)果可以作為標準化提出，以確定治療后PET陰性，明確MM中Deauville評分的價值。

硼替佐米三聯(lián)誘導(dǎo)MM：

高危者繼以兩次移植獲益大

在多發(fā)性骨髓瘤(MM)方面，Michele Cavo等關(guān)于124例新診斷MM雙次對比單次自體干細胞移植(ASCT)的隨機Ⅲ期研究的長期隨訪(10年)分析也引起了人們關(guān)注。

由于最近報道的兩項比較了新診斷MM患者雙次對比單次ASCT隨機研究結(jié)果相矛盾，為了解決這個有爭議的問題，該研究對以硼替佐米-沙利度胺-地塞米松(VTD)或硼替佐米-多柔比星-地塞米松(PAD)作為ASCT前的誘導(dǎo)治療，ASCT后以硼替佐米為基礎(chǔ)的鞏固和/或維持治療的三項Ⅲ期試驗的患者數(shù)據(jù)進行了長期隨訪分析。根據(jù)研究設(shè)計，患者被分配接受單次或雙次ASCT(ASCT- 1組或ASCT-2組)，這樣便于在這些治療之間進行比較。

將909例意向治療患者隨機分配到VTD組或PAD組，并且在研究開始時準備ASCT-1(501例)或ASCT-2(408例)。中位隨訪117個月(91~126個月)，與ASCT-1組相比，ASCT-2組中位PFS較長(47個月 vs. 38個月;HR=0.76，P=0.0008)、估計的10年OS率較高(58% vs. 47%;HR=0.69，P=0.0002)。

ASCT-2組的無進展生存(PFS)獲益呈現(xiàn)于預(yù)先指定的亞組中，包括具有標準風險的患者(中位數(shù)：53個月 vs. 43個月;HR=0.74，P=0.005)和高風險細胞遺傳學特征的患者(中位數(shù)：36個月vs. 20個月;HR=0.67，P=0.032)。

標準風險組ASCT-2患者的10年OS率為72%，ASCT-1為60%(HR=0.68，P=0.004)，高風險細胞遺傳學患者分別為51%和34%(HR=0.54，P=0.004)。

基于硼替佐米的三聯(lián)化療應(yīng)用到ASCT這一Ⅲ期研究的匯總分析結(jié)果證實，在延長PFS和OS方面，ASCT-2優(yōu)于ASCT-1。高風險患者的亞組大多受益于ASCT-2，特別是那些ISS分期晚、不良細胞分裂和未能達到CR的患者。

結(jié)語

另外還有許多研究報告也非常精彩?？傊@次大會內(nèi)容豐富，碩果累累，亮點眾多，推動了世界血液腫瘤的臨床和研究的發(fā)展。