近日，腫瘤免疫治療再次迎來重大突破。在腫瘤免疫領(lǐng)域做出突出原創(chuàng)性貢獻(xiàn)的著名免疫學(xué)家、華人科學(xué)家陳列平教授領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)又有新研究發(fā)現(xiàn)，陳教授等證實(shí)纖維介素蛋白1(FGL1)是LAG-3的重要功能性配體，LAG-3-FGL1通路是獨(dú)立于PD-1通路的另一條腫瘤免疫逃逸通路，可作為腫瘤免疫治療的潛在靶點(diǎn)，阻斷這條通路能和抗PD-1治療起協(xié)同作用。(Cell. 2018年12月14日在線版. pii: S0092-8674(18)31502-2. doi: 10.1016/j.cell.2018.11.010)

這一發(fā)現(xiàn)或可解釋為何現(xiàn)有免疫療法在很多腫瘤患者中無法發(fā)揮作用。更重要的是，對于腫瘤新型免疫逃逸機(jī)制的解析，將幫助我們攻克更多類型的腫瘤，使越來越多的患者受益。

陳列平教授指出，只有25%~30%的腫瘤采用PD-1/PD-L1通路來抑制免疫反應(yīng)，而其他腫瘤采用另外的分子通路或機(jī)理來逃脫免疫反應(yīng)的攻擊，對這些機(jī)理我們知之甚少。陳教授團(tuán)隊(duì)正努力尋找PD-1/PD-L1通路之外的免疫逃逸機(jī)制。

研究者將目光鎖定在T細(xì)胞的一個(gè)免疫檢查點(diǎn)受體——LAG-3(淋巴細(xì)胞活化基因3)上。這個(gè)LAG-3受體是免疫細(xì)胞的另一個(gè)“剎車”分子，它能抑制T細(xì)胞增殖、活化和效應(yīng)功能，維持體內(nèi)的免疫穩(wěn)態(tài)。

但目前人們還不確定LAG-3的主要配體是什么，也就是說還不知道這個(gè)剎車是誰踩的。我們需要找到這個(gè)配體，因?yàn)樗赡苁悄[瘤的重要幫兇。

陳列平團(tuán)隊(duì)開發(fā)出了基于基因組的受體篩選平臺——GSRA，GSRA是一套半自動基因表達(dá)和檢測系統(tǒng)，可快速檢測蛋白與蛋白之間的相互作用。該系統(tǒng)以1536孔細(xì)胞培養(yǎng)板為載體，分別在293T細(xì)胞中過表達(dá)人cDNA中的每一種跨膜或分泌蛋白(添加了跨膜結(jié)構(gòu)域)。然后，通過激光掃描和微孔共聚焦熒光識別，來識別已用Ig標(biāo)記過的目的蛋白與各種跨膜或分泌蛋白的相互作用，從而實(shí)現(xiàn)高通量的篩選?，F(xiàn)版本的GSRA可以篩選超過6000種蛋白，大約包括90%的人已有注釋的跨膜和分泌蛋白。

通過GSRA技術(shù)，研究者發(fā)現(xiàn)FGL1是LAG-3的主要結(jié)合蛋白。研究者對FGL1蛋白的功能進(jìn)行了檢測。當(dāng)用FGL1蛋白去結(jié)合T細(xì)胞表面的LAG-3受體，T細(xì)胞的增殖受到抑制，免疫活性也受到影響。

LAG-3或FGL1基因敲除的小鼠移植腫瘤后，腫瘤生長明顯受到抑制，說明FGL1- LAG-3通路在腫瘤發(fā)展中發(fā)揮作用。用單抗抑制腫瘤小鼠的FGL1蛋白或LAG-3蛋白時(shí)，也能起到抑制腫瘤的效果。而將T細(xì)胞消除后，這種抑制就不存在了。提示腫瘤能通過FGL1蛋白激活T細(xì)胞的LAG-3受體，抑制T細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。而這一過程是獨(dú)立于已知的免疫逃逸機(jī)制(PD-1/PD-L1等)的，是一條全新的免疫逃逸機(jī)制。

FGL1蛋白是機(jī)體自身表達(dá)的蛋白，有免疫調(diào)節(jié)作用。正常情況下，F(xiàn)GL1蛋白表達(dá)局限于正常的肝臟和胰腺組織中。研究者在查詢相關(guān)數(shù)據(jù)庫時(shí)發(fā)現(xiàn)，許多實(shí)體瘤中包括肺癌、前列腺癌、黑色素瘤、結(jié)直腸癌以及乳腺癌都有FGL1蛋白表達(dá)上調(diào)，肺癌中比例最高。研究者實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，在很多人類腫瘤組織中，F(xiàn)GL1蛋白的表達(dá)上調(diào)，尤其是非小細(xì)胞肺癌。

研究者檢測了接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者(包括非小細(xì)胞肺癌和黑色素瘤)血清中FGL1蛋白水平時(shí)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GL1蛋白水平高的患者治療效果更差，生存期更短，提示FGL1蛋白水平或可作為PD-1/PD-L1抑制劑治療療效預(yù)測標(biāo)志物。

既然FGL1-LAG-3免疫抑制通路是獨(dú)立于PD-1-PD-L1通路的，那么在FGL1- LAG-3被激活的腫瘤中，僅抑制PD-1-PD-L1通路可能是不夠的。該研究一個(gè)更重要的意義在于，可能預(yù)示了一種新的抗腫瘤治療策略，那就是將兩條通路同時(shí)抑制，或可彌補(bǔ)PD-1/PD-L1抑制劑治療效果不佳的缺憾。小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)了這一點(diǎn)，研究者將荷瘤小鼠的兩條通路同時(shí)抑制，發(fā)現(xiàn)治療效果明顯優(yōu)于只抑制其中一條。聯(lián)合治療的小鼠存活期更長，腫瘤負(fù)荷更低。

當(dāng)然，在人體中的效果還要看臨床試驗(yàn)結(jié)果，但從現(xiàn)有證據(jù)看，這種新的治療策略潛力是非常大的。研究者的發(fā)現(xiàn)或有助于解決當(dāng)前PD-1/PD-L1抑制劑療效不足的問題，使免疫治療更完善，讓更多的腫瘤患者獲益。

自陳列平教授1999年發(fā)現(xiàn)PD-L1以來已過去快20個(gè)年頭，PD-1及其配體PD-L1的出現(xiàn)是腫瘤免疫治療領(lǐng)域的里程碑事件，PD-1/PD-L1是近年來腫瘤免疫療法研究的熱點(diǎn)。陳列平教授認(rèn)為，目前全球范圍內(nèi)免疫療法的臨床試驗(yàn)有點(diǎn)用力過猛了，有一些免疫療法研究在積累堅(jiān)實(shí)的生物學(xué)基礎(chǔ)之前，就盲目地進(jìn)入藥物研發(fā)了。在把生物學(xué)機(jī)制弄得更清楚之前，還是應(yīng)該持一些審慎態(tài)度的。

(編譯 張遠(yuǎn)寧)