近年來，腫瘤免疫療法和免疫檢查點(diǎn)抑制劑應(yīng)用為腫瘤領(lǐng)域帶來了革命性的改變。雖然免疫檢查點(diǎn)抑制劑的卓越療效展示了刺激人體免疫系統(tǒng)在對抗腫瘤方面的巨大潛力，但不容忽視的是很多腫瘤患者對這一創(chuàng)新療法并無反應(yīng)。

人們近年來越來越多地聽到腫瘤分為“熱”腫瘤和“冷”腫瘤兩大類型，兩種類型的腫瘤有何區(qū)別?對兩種類型腫瘤的治療方法有何不同?哪些手段可提高腫瘤免疫療法對“冷”腫瘤的療效?近日巴黎第七大學(xué)兩位研究者撰寫的一篇綜述對這些問題進(jìn)行了詳細(xì)的解答。(Nat Rev Drug Discov. 2019年1月4日在線版. doi: 10.1038/s41573-018-0007-y)

何為“熱腫瘤”和“冷腫瘤”?

對腫瘤與免疫系統(tǒng)之間相互作用的理解的加深，為根據(jù)腫瘤免疫特性進(jìn)行分類提供了良好的基礎(chǔ)。已有重要研究表明，在結(jié)直腸癌患者中，腫瘤病灶中的免疫細(xì)胞類型、密度和所處位置可準(zhǔn)確地預(yù)測患者的生存，這一研究導(dǎo)致了腫瘤免疫評分(Immunoscore)的產(chǎn)生。

這一基于共識的標(biāo)準(zhǔn)化評分系統(tǒng)通過對腫瘤中心和腫瘤邊界(又稱為浸潤切緣，invasive margin)區(qū)域的CD3+和CD8+兩種淋巴細(xì)胞的量化統(tǒng)計，將腫瘤分為4級。免疫評分為0的腫瘤在腫瘤中心和邊界區(qū)域均無CD3+和CD8+淋巴細(xì)胞，而免疫評分為4的腫瘤在腫瘤中心和邊界區(qū)域都存在高密度的CD3+和CD8+淋巴細(xì)胞。

目前人們經(jīng)常提及的“熱腫瘤”和“冷腫瘤”指的是出現(xiàn)淋巴細(xì)胞浸潤和炎癥的腫瘤和無淋巴細(xì)胞浸潤和炎癥的腫瘤。這兩個概念與分?jǐn)?shù)為4和分?jǐn)?shù)為0的腫瘤有較好的對應(yīng)關(guān)系。

然而，除了“熱腫瘤”和“冷腫瘤”以外，根據(jù)腫瘤的免疫特征劃分，還有其他兩種類型：一種稱為“排除型”(excluded)，這種類型的腫瘤邊緣存在大量CD3+和CD8+淋巴細(xì)胞，但這些細(xì)胞無法浸潤到腫瘤中心。另一種稱為“免疫抑制型”(immunosuppressed)，這種類型腫瘤的中心和邊緣區(qū)域雖然都有淋巴細(xì)胞，但細(xì)胞的密度不高。

腫瘤免疫療法與已存在的免疫反應(yīng)的關(guān)系

免疫調(diào)節(jié)策略的有效性與已存在的基線抗腫瘤免疫反應(yīng)水平相關(guān)。對目前的免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法的一個常見的比喻是它們松開了免疫反應(yīng)的“剎車”，但這一比喻意味著原先“車子”是可以開動的，若原先“車子”已然沒油根本不會動，去掉“剎車”還是不會讓它跑起來。

已有的臨床研究表明，接受治療前，在腫瘤局部或在血循環(huán)中已經(jīng)存在的抗腫瘤免疫活性水平，對隨后的免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法的療效有重要影響。而效應(yīng)T細(xì)胞活性是抗腫瘤反應(yīng)的核心。CD8+ T細(xì)胞識別腫瘤抗原后，能通過釋放大量細(xì)胞毒性因子來殺傷腫瘤細(xì)胞。

在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中，在腫瘤邊緣出現(xiàn)CD8+ T細(xì)胞是PD-1阻斷能產(chǎn)生療效的先覺條件。且在有反應(yīng)的患者中，CD8+ T細(xì)胞群體的增殖與腫瘤縮小直接相關(guān)。通過打破免疫耐受，免疫檢查點(diǎn)抑制劑能釋放已經(jīng)存在的免疫反應(yīng)來殺傷腫瘤，但如果沒有已經(jīng)存在的免疫反應(yīng)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑則沒有效果(比如“冷腫瘤”和“排除型”腫瘤)。

作為單藥應(yīng)用，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的有效率在10%~35%。多數(shù)Ⅳ期實(shí)體瘤在確診時，原發(fā)瘤中沒有或只有很少的浸潤T淋巴細(xì)胞，或可解釋患者對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)率。

為了提高這類療法的臨床效果，醫(yī)藥界展開了非常多的研究和臨床試驗(yàn)來探討不同免疫療法進(jìn)行組合的療效，組合療法包括免疫療法與標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)用。根據(jù)腫瘤是“熱”還是“冷”腫瘤，這些組合療法的療效也有所不同。

“熱腫瘤”的治療方法

靶向T細(xì)胞的免疫療法

“熱腫瘤”因?yàn)橐呀?jīng)包含大量的浸潤T細(xì)胞，是免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法和組合療法嘗試的熱點(diǎn)。耗盡或功能失常的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞通常表達(dá)一系列免疫抑制受體，包括CTLA4和PD-1。靶向PD-1和CTLA4的療法已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)，且由于作用機(jī)制不重疊，是使用雙重免疫檢查點(diǎn)阻斷的好靶標(biāo)。

確實(shí)，抗CTLA4和PD-1的雙重阻斷療法已在治療晚期黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌取得成功，并獲得FDA批準(zhǔn)。不過這些組合療法可能只會在“熱腫瘤”和“免疫抑制型”腫瘤中產(chǎn)生效果，因?yàn)樗鼈円蕾囉谝欢ㄋ降慕橳細(xì)胞的存在。

其他可以與PD-1藥物構(gòu)成組合的療法包括靶向LAG3、TIM3、TIGIT的療法。這些靶點(diǎn)都屬于T淋巴細(xì)胞的共抑制受體。

另一種組合方法是將免疫檢查點(diǎn)抑制劑與靶向共刺激受體的藥物聯(lián)用，這些共刺激受體包括OX40抗原(又名TNFRSF4或CD134)、TNFRSF7(又稱為CD27)、CD28、TNSFRSF9(又稱為4-1BB配體受體或CD137)以及GITR。這些受體的作用都是增強(qiáng)T細(xì)胞擴(kuò)增和效應(yīng)子功能，同時控制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的免疫抑制功能。

調(diào)控微生物組

抗生素在晚期腫瘤患者中可能抑制免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效，有試驗(yàn)表明對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)和革蘭氏陰性腸道共生菌Akkermansia muciniphila的水平相關(guān)。因此，有選擇性地調(diào)節(jié)腸道微生物種群成分，或可幫助克服對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的抗性。“好”細(xì)菌的數(shù)量增多與在血循環(huán)中CD4+和CD8+ T細(xì)胞的數(shù)量增多相關(guān)，在黑色素瘤患者中，它們與對抗PD-1療法的療效也相關(guān)。

單靠調(diào)節(jié)微生物組可能對非“熱”腫瘤產(chǎn)生療效，但現(xiàn)有證據(jù)表明，通過相對簡單的生活習(xí)慣改變或服用“好”細(xì)菌可能幫助提高隨后的免疫療法的效率，特別是對“熱腫瘤”患者來說。

治療“排除型”和“免疫抑制型”腫瘤的療法

T細(xì)胞運(yùn)送調(diào)控劑

在“排除型”腫瘤中，CD8+ T細(xì)胞會在腫瘤邊界聚集，意味著宿主能產(chǎn)生T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，但T細(xì)胞無法侵入腫瘤內(nèi)部。這一現(xiàn)象可能有很多解釋，一個原因T細(xì)胞被排除在外可能是由于缺少募集T細(xì)胞的信號，包括知道T細(xì)胞運(yùn)送的趨化因子，包括CXCL9、CXCL10、CXCL11、CCL2和CCL5等等，腫瘤中出現(xiàn)的基因和表觀遺傳變異可能抑制它們的表達(dá)。促進(jìn)T細(xì)胞募集的治療策略或可在“排除型”腫瘤中克服對免疫檢查點(diǎn)阻斷的抗性。

目前的研究表明，使用表觀遺傳學(xué)調(diào)控劑提高腫瘤表達(dá)的趨化因子，和阻斷β-連環(huán)蛋白信號通路，都能募集更多T細(xì)胞，將“排除型”腫瘤變?yōu)椤盁崮[瘤”，從而提高免疫療法的成功率。

破除物理和生化屏障

T細(xì)胞不能進(jìn)入腫瘤的另一個原因可能是物理和生化障礙，腫瘤的另一個標(biāo)志性特征是產(chǎn)生異常組織結(jié)構(gòu)。腫瘤的血管網(wǎng)絡(luò)和很多細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的表達(dá)都發(fā)生了顯著改變。腫瘤的血管網(wǎng)絡(luò)通過導(dǎo)致黏附分子的調(diào)控失常防止T細(xì)胞的遷移，這是T細(xì)胞浸潤的一大障礙。

腫瘤增生造成的缺氧環(huán)境也有利于產(chǎn)生免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，缺氧的作用主要依靠HIF轉(zhuǎn)錄因子家族的作用。另一可提高腫瘤微環(huán)境免疫抑制特性的信號通路是ATP-腺苷信號通路。腫瘤中存在的CD39和CD73酶能將ATP轉(zhuǎn)化為腺苷，細(xì)胞外腺苷水平的升高可產(chǎn)生一系列免疫抑制作用。

針對這些因素，靶向HIF、CD73、CD39和腺苷受體的抑制劑或者單克隆抗體已被開發(fā)出來，正在不同臨床階段進(jìn)行探討。

另一種改變腫瘤微環(huán)境的方法是將腫瘤周圍的血管網(wǎng)絡(luò)正?；Ｑ芫W(wǎng)絡(luò)正?；蓽p少缺氧環(huán)境，提高Ⅰ型輔助T淋巴細(xì)胞的浸潤和活性。因此抗血管增生療法與免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法的聯(lián)用可能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。

克服可溶性免疫抑制因子

在“免疫抑制型”腫瘤中，腫瘤病灶處出現(xiàn)免疫浸潤，但免疫浸潤的程度不高，意味著可能有廣泛的免疫抑制環(huán)境，而并非物理屏障在阻礙T細(xì)胞的募集。IL-10和TGFβ是目前研究最為廣泛的兩種阻礙抗腫瘤免疫反應(yīng)的可溶性因子。

IL-10和TGFβ的功能之一是阻礙樹突狀細(xì)胞的分化、遷移和抗原呈現(xiàn)。這些功能對產(chǎn)生有效的抗腫瘤T細(xì)胞免疫反應(yīng)至關(guān)重要。最近TGFβ抑制劑與抗PD-L1療法的組合在臨床試驗(yàn)中顯示一定療效。

調(diào)控局部適應(yīng)性免疫反應(yīng)的調(diào)控細(xì)胞

在腫瘤微環(huán)境中抑制局部適應(yīng)性免疫反應(yīng)的兩類重要細(xì)胞是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)和髓源性抑制細(xì)胞(MDSC)，因此，藥物研發(fā)人員正在探索靶向這兩類細(xì)胞的策略。特異性靶向在髓細(xì)胞中高度表達(dá)的PI3Kγ，能重塑腫瘤微環(huán)境，并在小鼠腫瘤模型中提高細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤縮小。這類藥物與PD-1阻斷療法構(gòu)成的組合療法目前正在臨床試驗(yàn)階段，其他消除髓源性抑制細(xì)胞的策略也取得了一定程度的成功。

腫瘤免疫分類用于指導(dǎo)抗腫瘤治療

治療“冷腫瘤”的方法

腫瘤免疫評分為0的“冷腫瘤”，是最難于清除的腫瘤類型，它們通常與預(yù)后不良相關(guān)?？朔狈σ汛嬖诘拿庖叻磻?yīng)，將“冷腫瘤”變?yōu)椤盁崮[瘤”的策略，是將提高T細(xì)胞反應(yīng)的觸發(fā)療法(例如腫瘤疫苗)，與消除共抑制信號的療法(例如免疫檢查點(diǎn)抑制劑或髓源性抑制細(xì)胞清除)和提高共刺激信號的療法相結(jié)合。這種多重療法組合策略的風(fēng)險是組合療法的毒副作用也同時增加，對這些組合療法還需進(jìn)行非常嚴(yán)格的評估。

放療

一種有望與免疫療法聯(lián)用的觸發(fā)療法為放療。目前放療的精準(zhǔn)度和導(dǎo)致的對免疫原性細(xì)胞信號通路的激活可能將腫瘤變?yōu)樵灰呙?，不但能起到局部消滅腫瘤的效果，還能通過提高免疫反應(yīng)對遠(yuǎn)端腫瘤產(chǎn)生影響。

放療介導(dǎo)的細(xì)胞損傷釋放的DNA可導(dǎo)致STING介導(dǎo)的1型干擾素的生成，而這會提高T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。這一過程需要CD103+樹突狀細(xì)胞對腫瘤的浸潤，因此對“冷腫瘤”的效果有限，但是對“排除型”腫瘤應(yīng)該有效。放療與抗CTLA4抗體構(gòu)成的組合療法已經(jīng)在治療黑色素瘤和NSCLC方面顯著提高了治療效果。

化療

基因毒性化學(xué)療法可以導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)更多基因突變，從而產(chǎn)生新表位，這會增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫原性。然而，這些新抗原可能在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)的水平很低，從而對免疫反應(yīng)的影響不一定恨到。

即便如此，能導(dǎo)致免疫原性細(xì)胞死亡的化療藥物(包括蒽環(huán)類藥物，環(huán)磷酰胺，紫杉醇等)，可通過釋放損傷相關(guān)的分子模式(DAMPs)和激發(fā)凋亡信號通路等方式，提高佐劑效應(yīng)(adjuvanticity)。已有研究表明，在乳腺癌患者中進(jìn)行的新輔助化療(NAC)可提高腫瘤內(nèi)CD8+ T細(xì)胞與FOXP3+ 細(xì)胞的比例，而且抗腫瘤T細(xì)胞的擴(kuò)增與對NAC的反應(yīng)相關(guān)。

化療還可能通過脫靶效應(yīng)激活免疫效應(yīng)子，從而導(dǎo)致廣泛的免疫激活。目前積累的證據(jù)表明，化療不但能抑制腫瘤生長，還能在正向調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)方面起到重要作用。

靶向療法

腫瘤相關(guān)抗原(TAA)負(fù)荷不足，理論上會妨礙有效T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的產(chǎn)生。因此，提高腫瘤免疫原性的療法可能會對T細(xì)胞募集有益，從而提高腫瘤殺傷效果。促使腫瘤細(xì)胞表達(dá)TAA的療法可以提高腫瘤免疫原性。

這些療法包括DNA去甲基化藥物或EGFR和MEK抑制劑，這些藥物的一個共同功能是能提高呈現(xiàn)抗原的MHC I復(fù)合體的表達(dá)，從而提高腫瘤抗原的呈現(xiàn)。

治療“冷腫瘤”腫瘤的不同策略

基于DNA修復(fù)的療法

高突變負(fù)荷和預(yù)期的高新抗原負(fù)荷，在肺癌和黑色素瘤患者中，與免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的臨床效果相關(guān)。因此，提高腫瘤細(xì)胞中新抗原負(fù)荷的療法，理論上可與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用。

在小鼠研究中，在結(jié)直腸癌、乳腺癌和胰腺癌細(xì)胞中導(dǎo)致DNA錯配修復(fù)(MMR)機(jī)制的失活可引發(fā)基因組不穩(wěn)定性，并觸發(fā)免疫監(jiān)察的發(fā)生。這項(xiàng)研究不但表明了新抗原負(fù)荷的重要性，而且提示了抑制DNA損傷反應(yīng)(DRR)對免疫療法的潛在影響。目前有多項(xiàng)阻斷DDR系統(tǒng)的藥物在臨床前和臨床期接受檢驗(yàn)。

CAR-T療法

CAR-T療法是目前腫瘤免疫療法的另一大新興領(lǐng)域。在治療血液系統(tǒng)腫瘤方面CAR-T療法已經(jīng)獲得出色療效。對于“冷腫瘤”來說，關(guān)鍵問題是CAR-T療法能否將“冷腫瘤”變?yōu)椤盁崮[瘤”。

從目前的試驗(yàn)結(jié)果來看，單靠CAR-T細(xì)胞可能無法完成這項(xiàng)任務(wù)。在不存在炎癥性T細(xì)胞的小鼠黑色素瘤模型中，注入的CAR-T療法無法運(yùn)送到腫瘤部位，由于腫瘤部位缺乏募集T細(xì)胞的CXCL9和CXCL10趨向因子。

溶瘤療法

溶瘤病毒是天然或基因工程改造的病毒，能有選擇性地感染并在腫瘤細(xì)胞中復(fù)制，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞裂解。除了直接和局部的抗腫瘤活性以外，溶瘤病毒還可激發(fā)較強(qiáng)的、全身性、可能持久的抗腫瘤免疫反應(yīng)。瀕死的腫瘤細(xì)胞會釋放TAAs和DAMPs，從而激發(fā)有效地抗腫瘤免疫反應(yīng)。

溶瘤病毒需要在保留刺激免疫系統(tǒng)能力的同時，消除毒力因子，才能作為療法使用。很多在研病毒在臨床試驗(yàn)中接受檢驗(yàn)，包括腺病毒、HSV-1、脊髓灰質(zhì)炎病毒、麻疹病毒等。很多在研溶瘤病毒對在腫瘤細(xì)胞表面過表達(dá)的細(xì)胞表面蛋白具有天然的趨向性。例如，CD46和HVEM分別是麻疹病毒和HSV-1病毒進(jìn)入細(xì)胞的受體。

T-VEC病毒是第一款FDA批準(zhǔn)的治療無法切除黑色素瘤的溶瘤療法。一個將冷腫瘤“加熱”的治療策略是用溶瘤病毒作為觸發(fā)療法，將其與消除共抑制信號的療法相結(jié)合。在臨床試驗(yàn)中，T-VEC與Ipilimumab在無法切除的黑色素瘤患者中聯(lián)用的抗腫瘤活性強(qiáng)于Ipilimumab單藥療法。在另一項(xiàng)Ⅰb期臨床試驗(yàn)中，先使用T-VEC，然后使用抗PD-1抗體帕博利珠單抗在晚期黑色素瘤患者中達(dá)到高達(dá)62%的反應(yīng)率。

基于腫瘤疫苗的療法

在發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞中的新抗原之后，這些新抗原或新抗原表位可通過不同的平臺被呈現(xiàn)出來，包括使用腫瘤細(xì)胞提取物、RNA或DNA編碼的部分或全部蛋白、樹突狀細(xì)胞中表達(dá)的重組病毒或細(xì)菌載體。額外添加疫苗佐劑可進(jìn)一步增強(qiáng)對TAA的免疫反應(yīng)。

雖然理論上腫瘤疫苗似乎非常有價值，但它們在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中的表現(xiàn)缺差強(qiáng)人意。學(xué)界也一直致力于揭示腫瘤疫苗效力不強(qiáng)的原因。一個需要考慮的重要因素是抗腫瘤疫苗在已被確診腫瘤的患者中接受檢驗(yàn)，而這時腫瘤的免疫抑制機(jī)制已在發(fā)揮作用。

因此，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的成功給腫瘤疫苗療法帶來了新的希望。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床研究表明，體細(xì)胞突變負(fù)荷與隨后有臨床益處的新抗原的出現(xiàn)存在正相關(guān)關(guān)系。這為將免疫檢查點(diǎn)抑制劑與激發(fā)T細(xì)胞的抗腫瘤疫苗聯(lián)用提供了理論基礎(chǔ)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑可提供類似于疫苗佐劑的作用，這種組合有可能為 “冷腫瘤”患者提供益處。

開發(fā)抗腫瘤疫苗的挑戰(zhàn)是找到作為疫苗的最佳抗原?？晒┻x擇的抗原包括過表達(dá)的自身蛋白(例如前列腺特異性抗原)、在腫瘤和健康組織中表達(dá)量不同的蛋白、新抗原。新抗原可能是開發(fā)抗腫瘤疫苗的理想抗原，因?yàn)樗鼈冎辉谀[瘤中存在，且隨著腫瘤的進(jìn)展不斷產(chǎn)生。其缺陷在于每例患者的新抗原都不相同，意味著疫苗要個體化定制，延長了疫苗到達(dá)患者手中的時間。

最近的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)探討了個體化腫瘤新抗原的疫苗的安全性和免疫原性。在6例接種疫苗的患者中，4例在接種疫苗25個月之后未出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。而2例出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者隨后接受了抗PD-1療法，獲得完全緩解，這些患者中新抗原特異性T細(xì)胞群增加。這一試驗(yàn)對個體化疫苗免疫療法進(jìn)行了探索，還為驗(yàn)證腫瘤疫苗與免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法聯(lián)用的潛在療效提供了證據(jù)。

T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)因子

有多種細(xì)胞因子(包括IL-2， IL-7， IL-15， IL=21， IL-12， GM-CSF和IFNα)可調(diào)節(jié)T細(xì)胞的增殖、存活及功能，正在臨床試驗(yàn)中接受檢驗(yàn)，作為單藥療法或組合療法用于治療腫瘤。

IL-2是最早被用于作為腫瘤免疫療法的細(xì)胞因子，在治療腎細(xì)胞癌和黑色素瘤的試驗(yàn)中取得過積極結(jié)果。但I(xiàn)L-2對免疫系統(tǒng)的多重作用和嚴(yán)重副作用限制了其應(yīng)用。目前對IL-2的新一輪研究力圖發(fā)現(xiàn)能有傾向性地與表達(dá)T細(xì)胞上的IL-2受體相結(jié)合的配體，比如Nektar公司的NKTR-214。這一在研療法已在臨床試驗(yàn)中與抗PD-1抗體納武利尤單抗組合治療多種腫瘤。

與IL-2相關(guān)的細(xì)胞因子IL-15最近吸引了腫瘤免疫治療界的關(guān)注，因其不具有IL-2的嚴(yán)重副作用，且只影響自然殺傷細(xì)胞，而不影響調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的擴(kuò)增。目前對IL-15的研究力求增加其生物可利用性，因其會被腎臟迅速清除。

結(jié)語

近年來，個體化腫瘤免疫療法的概念越來越受到重視。而個體化的腫瘤免疫療法的前提是在患者確診時，對于患者的腫瘤和免疫反應(yīng)相關(guān)的關(guān)鍵性參數(shù)進(jìn)行精確的測量。這樣才能對患者進(jìn)行嚴(yán)格分類并用于指導(dǎo)下一步的療法選擇。

根據(jù)腫瘤是“冷”、“熱”、“排除型”還是“免疫抑制型”，有不同的免疫治療策略被應(yīng)用。腫瘤越“冷”，越需要結(jié)合多種療法才能取得顯著療效。不管使用哪種免疫治療策略，最終，將療效最大化可能都需將不同免疫療法進(jìn)行組合。

(編譯 王寧遠(yuǎn))