最新研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素促進(jìn)乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，或?yàn)榫駢毫?dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移原因。瑞士巴塞爾大學(xué)Obradovi?等研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌進(jìn)展過程中，糖皮質(zhì)激素的使用，會(huì)激活遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶中的糖皮質(zhì)激素受體(GR)，增加腫瘤定植，降低荷瘤小鼠存活率。(Nature 2019, 567: 540–544)

因其強(qiáng)大的抗炎抗過敏、抗休克、抗毒素作用，糖皮質(zhì)激素在臨床上廣泛應(yīng)用，在腫瘤治療領(lǐng)域，糖皮質(zhì)激素也是必不可少的藥物。無論是直接用來治療惡性淋巴瘤，還是緩解腫瘤造成的腦水腫，或處理放化療和免疫治療的不良反應(yīng)，都少不了糖皮質(zhì)激素。不過，糖皮質(zhì)激素的使用，也會(huì)降低免疫治療的效果。

腫瘤的異質(zhì)性是腫瘤難治的部分原因，影響治療的另一個(gè)因素轉(zhuǎn)移也與異質(zhì)性有關(guān)，為了深入研究轉(zhuǎn)移瘤中的異質(zhì)性，研究者開展了相關(guān)實(shí)驗(yàn)。

研究者將腫瘤細(xì)胞植入小鼠的乳房中，一段時(shí)間后切除原發(fā)瘤，觀察轉(zhuǎn)移瘤的生長(zhǎng)情況，并對(duì)肺、肝、脾和卵巢等不同器官中的轉(zhuǎn)移瘤，以及血液中的循環(huán)腫瘤細(xì)胞，進(jìn)行了全轉(zhuǎn)錄組分析。

通過對(duì)不同部位的轉(zhuǎn)移瘤轉(zhuǎn)錄組的主成分分析，研究者發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移到不同部位的癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組特征，與所轉(zhuǎn)移的部位有很高的相關(guān)性。相比原發(fā)瘤，這些轉(zhuǎn)移灶中的腫瘤細(xì)胞，在缺氧、各種代謝過程和mTOR信號(hào)相關(guān)的基因表達(dá)上，均有很大的變化。

進(jìn)一步對(duì)這些基因上游的轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)行分析，研究者發(fā)現(xiàn)，這些表達(dá)改變了的基因，很多都是由糖皮質(zhì)激素受體調(diào)控的，提示腫瘤轉(zhuǎn)移或許跟糖皮質(zhì)激素有關(guān)。

長(zhǎng)出來轉(zhuǎn)移瘤的小鼠血液中，皮質(zhì)醇(一種糖皮質(zhì)激素)等應(yīng)激激素及促進(jìn)皮質(zhì)醇分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)水平，也高于未長(zhǎng)出轉(zhuǎn)移瘤的小鼠。而此前在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的研究也發(fā)現(xiàn)類似現(xiàn)象，血漿應(yīng)激激素水平高于同齡健康人和腫瘤未轉(zhuǎn)移的患者。

為進(jìn)一步研究糖皮質(zhì)激素對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的作用，研究者向小鼠體內(nèi)注射了經(jīng)糖皮質(zhì)激素預(yù)先處理過的癌細(xì)胞。結(jié)果顯示，地塞米松的預(yù)處理顯著促進(jìn)了癌細(xì)胞在肺中的定植。但如果敲除掉癌細(xì)胞中的GR，或經(jīng)過GR拮抗劑米非司酮處理，糖皮質(zhì)激素的這一促進(jìn)定植作用就消失了。

考慮到腫瘤治療中，糖皮質(zhì)激素類藥物的廣泛應(yīng)用，研究者探討了其對(duì)腫瘤化療的影響。在小鼠乳腺癌模型中，接受地塞米松+紫杉醇治療的小鼠，相比那些只使用紫杉醇的小鼠，腫瘤負(fù)荷增加了，總生存期縮短了。

在小鼠中，相比普通的腫瘤，GR的敲除未對(duì)原發(fā)瘤的生長(zhǎng)產(chǎn)生影響，但減少了腫瘤轉(zhuǎn)移。那些接種敲除了GR的腫瘤細(xì)胞的小鼠血液和肺中，循環(huán)腫瘤細(xì)胞比接種普通腫瘤的小鼠更多，但缺失了GR的循環(huán)腫瘤細(xì)胞很難在組織中扎根，形成轉(zhuǎn)移瘤，手術(shù)切除原發(fā)瘤后的生存期反而更長(zhǎng)。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，GR的激活增加了WNT5A的表達(dá)，從而激活了激酶ROR1，促進(jìn)了乳腺癌的轉(zhuǎn)移。而敲除了ROR1后，糖皮質(zhì)激素的促轉(zhuǎn)移作用也消失了。

以糖皮質(zhì)激素為代表的應(yīng)激激素，在焦慮、應(yīng)激等情況下，分泌都會(huì)增加，或許這也是精神壓力導(dǎo)致腫瘤惡化的原因。

研究者表示，這些研究發(fā)現(xiàn)彰顯了壓力管理對(duì)患者的重要性，適度運(yùn)動(dòng)和放松已被證實(shí)與較高的患者生活質(zhì)量和生存率有關(guān)。臨床治療過程中，在使用糖皮質(zhì)激素對(duì)抗治療副作用時(shí)，需要更慎重，或許聯(lián)合ROR1抑制劑可在不得不使用糖皮質(zhì)激素時(shí)對(duì)抗其促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的副作用。

(編譯 唐寧)