美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校研究者發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞可釋放PD-L1外泌體，進(jìn)入引流淋巴結(jié)和脾臟抑制免疫細(xì)胞，抑制腫瘤外泌體的形成和釋放，可消除多種腫瘤對(duì)PD-L1抑制劑的耐藥性，讓免疫系統(tǒng)形成對(duì)該腫瘤的長(zhǎng)期免疫記憶，發(fā)揮免疫疫苗作用。(Cell. 2019; 177: 414-427.e13. doi: 10.1016/j.cell.2019.02.016)

研究報(bào)告還指出，某些腫瘤中，將腫瘤組織中PD-L1表達(dá)水平作為預(yù)測(cè)免疫治療療效的標(biāo)志物，是不準(zhǔn)確的，血中PD-L1水平是可以考慮的。

研究者發(fā)現(xiàn)，前列腺癌中PD-L1 mRNA水平是黑色素瘤細(xì)胞的15倍，但兩種腫瘤細(xì)胞表面PD-L1蛋白水平相當(dāng)，黑色素瘤細(xì)胞能對(duì)PD-L1抑制劑很好地反應(yīng)，前列腺癌卻不行。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，前列腺癌細(xì)胞的胞外囊泡中，有PD-L1蛋白，這些PD-L1蛋白是通過(guò)外泌體釋放的。這些外泌體中的PD-L1蛋白在體外能抑制T細(xì)胞活化，在小鼠中，這些外泌體在腫瘤引流淋巴結(jié)這一免疫細(xì)胞阻擊腫瘤細(xì)胞的前沿陣地，抑制T細(xì)胞的活化和增殖，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。脾臟中的免疫細(xì)胞也受影響。

研究者用CRISPER技術(shù)，將前列腺癌細(xì)胞的負(fù)責(zé)外泌體生成的酶NSMASE2和外泌體分泌的酶RAB27A或PD-L1基因敲除，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)這些癌細(xì)胞增殖能力未受影響，但PD-L1或外泌體被消除了。

將這些癌細(xì)胞注射到模型小鼠中，以未經(jīng)此類處理的前列腺癌細(xì)胞為對(duì)照，發(fā)現(xiàn)對(duì)照組小鼠出現(xiàn)明顯腫瘤生長(zhǎng)，而PD-L1缺失或不能分泌外泌體的癌細(xì)胞，不能在小鼠中形成腫瘤，且長(zhǎng)期存活率遠(yuǎn)超過(guò)對(duì)照組。

這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，外泌體對(duì)前列腺癌的進(jìn)展很重要，前列腺癌對(duì)PD-L1抑制劑的抗性或可通過(guò)抑制外泌體來(lái)解決。

對(duì)接種過(guò)經(jīng)處理癌細(xì)胞的小鼠再注射未經(jīng)處理癌細(xì)胞時(shí)，也不能在小鼠體內(nèi)形成腫瘤，提示小鼠形成了全身性的免疫記憶，這些不能分泌外泌體的癌細(xì)胞充當(dāng)了腫瘤疫苗。

這些研究發(fā)現(xiàn)的意義不限于前列腺癌，此前研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌只對(duì)PD-L1抑制劑部分有反應(yīng)，研究者推測(cè)結(jié)直腸癌中也有外泌體在發(fā)揮抗藥作用。

研究者發(fā)現(xiàn)，在將結(jié)直腸癌細(xì)胞的外泌體分泌能力消除后，再用PD-L1抑制劑進(jìn)行治療，明顯提升PD-L1抑制劑的治療效果，部分消除了腫瘤的抗藥性，只是結(jié)直腸癌中消除外泌帶來(lái)的積極作用不如前列腺癌那么顯著。

該研究證實(shí)，多種腫瘤通過(guò)釋放外泌體壓制全身免疫系統(tǒng)，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，研究還找到抑制腫瘤分泌外泌體能力的靶點(diǎn)，抑制該靶點(diǎn)可抑制外泌體的形成，克服PD-L1抑制劑的耐藥性，有助于機(jī)體形成腫瘤免疫記憶，為提升腫瘤免疫治療效果開(kāi)辟了蹊徑。研究還提示，腫瘤組織中PD-L1蛋白水平檢測(cè)，不能作為準(zhǔn)確的免疫治療療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物，還需考慮血中外泌體中的PD-L1水平，至少在前列腺癌中是如此。

(編譯 馮如)