法國巴斯德研究院Albert等研究發(fā)現(xiàn)，常用的降糖藥二肽基肽酶4抑制劑(DPP4i)也有抗腫瘤作用，可招募免疫細胞進入腫瘤，抑制多種腫瘤生長。(Nature Immunol. 2019，20: 257–264)

此前研究數(shù)據(jù)顯示，多種腫瘤內均可觀察到DDP4水平的升高，而DDP4水平升高與較低總生存率相關。于是研究者用現(xiàn)成的DDP4抑制劑DDP4i(已有多種藥物獲批)給小鼠使用，將肝癌、乳腺癌和前列腺癌細胞接種到小鼠皮下，構建了不同腫瘤的小鼠模型，小鼠飲食中加入了1.1%的DDP4i，以正常喂養(yǎng)小鼠為對照。

結果發(fā)現(xiàn)，DDP4i治療可控制多種腫瘤生長，在肝癌和乳腺癌中，DDP4i治療未讓T細胞和NK細胞及中性粒細胞水平顯著改變，腫瘤部位嗜酸性粒細胞水平是對照組的兩倍。耗竭嗜酸性粒細胞后，DDP4i治療便不能抑制腫瘤生長了。

研究發(fā)現(xiàn)，DPP4i治療后，肝癌細胞嗜酸性過氧化物酶和嗜酸性陽離子蛋白水平升高，而使用拮抗劑抑制脫粒作用后，DPP4i對腫瘤的治療作用被消除，提示嗜酸性粒細胞是通過脫粒作用來抑制腫瘤生長的。進一步研究發(fā)現(xiàn)，趨化因子CCL11和白細胞介素-33(IL-33)表達顯著增加。

給小鼠靜脈注射CCL11，可引起嗜酸性粒細胞在腫瘤部位的聚集。而若使用抗體中和CCL11，DDP4i對腫瘤的抑制作用也就消失，提示CCL11是DPP4i抗腫瘤通路的關鍵一環(huán)。

瘤內注射IL-33可提高CCL11水平，黑色素瘤小鼠模型中，IL-33水平較低，治療效果不佳，但若使黑色素瘤細胞表達高水平IL-33，DDP4i治療效果增強，腫瘤縮小近一半。若阻斷IL-33或IL-33受體缺失，會削減DDP4i的治療效果，提示IL-33與DDP4i的抗腫瘤作用相關。 (編譯 譚進勇)