激素受體陽性乳腺癌是最常見的乳腺癌亞型。內(nèi)分泌治療是推薦治療選擇，但大部分患者會(huì)出現(xiàn)原發(fā)性或獲得性耐藥。中國原創(chuàng)新藥西達(dá)本胺(Tucidinostat)有望為這部分晚期HR陽性乳腺癌患者帶來新希望。

解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心江澤飛教授牽頭的一項(xiàng)西達(dá)本胺治療乳腺癌的Ⅲ期臨床研究日前在《柳葉刀·腫瘤》雜志發(fā)表。(Lancet Oncol. 2019年4月26日在線版)

該研究顯示，由表觀遺傳修飾引起的異常基因表達(dá)與乳腺癌進(jìn)展和內(nèi)分泌治療耐藥有關(guān)，而組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑有望調(diào)節(jié)或逆轉(zhuǎn)表觀遺傳修飾，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期阻滯、分化和死亡，改變腫瘤微環(huán)境。

西達(dá)本胺由微芯生物自主研發(fā)，是國際首個(gè)亞型選擇性組蛋白去乙?；?HDAC)口服抑制劑、國家1.1類新藥。目前，西達(dá)本胺已在中國獲批治療復(fù)發(fā)或難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤，并正在全球范圍內(nèi)針對(duì)各種腫瘤開展臨床研究。

在相關(guān)探索性研究中，西達(dá)本胺與依西美坦的聯(lián)合療法已在晚期HR+乳腺癌患者中顯示良好的抗腫瘤活性，在此基礎(chǔ)上，該研究旨在通過更大規(guī)模的Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)評(píng)估這一聯(lián)合療法的療效和安全性。

研究在中國22個(gè)癌癥中心開展，納入絕經(jīng)后、HR+/HER2-乳腺癌患者，患者在至少一次內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展。在2015年7月20日至2017年6月26日，365例患者入組并2 : 1隨機(jī)分組分別接受每周口服兩次西達(dá)本胺30 mg或安慰劑治療，兩組患者均同時(shí)每日口服依西美坦25 mg。研究主要終點(diǎn)是研究者評(píng)估的無進(jìn)展生存期(PFS)。

中位隨訪13.9個(gè)月。經(jīng)研究者評(píng)估，西達(dá)本胺聯(lián)用依西美坦患者中位PFS為7.4個(gè)月，對(duì)照組為3.8個(gè)月，西達(dá)本胺組疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低25%(HR=0.75，95%CI 0.58~0.98，P=0.033)，達(dá)到主要終點(diǎn)。在獨(dú)立審查委員會(huì)的評(píng)估中，西達(dá)本胺組更具優(yōu)勢，中位PFS達(dá)9.2個(gè)月，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低29%。

西達(dá)本胺組客觀緩解率(ORR)也較高，為18%，對(duì)照組為9%。兩組中位持續(xù)緩解時(shí)間無顯著差異。西達(dá)本胺組有臨床獲益的患者比例更高。截至數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，總生存數(shù)據(jù)尚不成熟。

安全性方面，西達(dá)本胺組3~4級(jí)血液學(xué)不良事件更常見，包括中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和白細(xì)胞減少癥。大多數(shù)血液學(xué)不良事件是輕度、可耐受的。

內(nèi)分泌治療耐藥是HR+乳腺癌治療中的一大挑戰(zhàn)，為了克服這一點(diǎn)，靶向藥物與內(nèi)分泌療法組合已成為中晚期HR+乳腺癌患者的重要治療策略，存在著巨大的未滿足的治療需求。該研究顯示，在內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者中，西達(dá)本胺聯(lián)用依西美坦可改善PFS，有望為這些患帶來新的治療選擇。 (編譯 趙玉英)