德國亞琛工業(yè)大學醫(yī)院研究者報告，他們利用人工智能直接從病理切片上識別微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)，利用深度殘差學習算法，識別結直腸癌MSI準確率達到84%。意味著或許可以不必通過免疫組化和基因檢測，直接利用機器提取組織特征，對病理切片進行分析，更加便捷地識別出那些適合接受免疫治療的患者。(Nat Med. 2019年6月3日在線版. doi: 10.1038/s41591-019-0462-y)

微衛(wèi)星是基因組中一些短的重復DNA序列，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性與DNA錯配修復相關，已有很多研究證實，MSI與多種腫瘤相關，尤其是結直腸癌等消化道腫瘤。免疫治療獲益不顯著的胃腸道腫瘤，當綁定了MSI后，便可接受免疫檢查點抑制劑治療。如何找到胃癌和結直腸癌中這15%的MSI患者便成為關鍵一步。

檢測MSI，免疫組化或基因檢測都可以做到，但目前只有在水平較高的醫(yī)學中心才會進行常規(guī)MSI檢查，很多患者可能未有可能接受檢測而錯失免疫治療良機。

深度學習算法已在肺癌、前列腺癌和腦瘤等領域可以做到識別突變，研究者在小樣本數據集中測試了5種不同算法，最終名為Resnet18的深度殘差學習算法脫穎而出，曲線下面積竟高于0.99。深度殘差學習采用跳躍鏈接方法，對有效數據保留更好，結構更加簡單，訓練速度也更快。

研究者從癌癥基因組圖譜(TCGA)中獲取了病理切片數據，包括315例福爾 馬林固定石蠟包埋(FFPE)胃癌樣本，360例FFPE結直腸癌樣本和378例冷凍結直腸癌樣本。這些樣本經過自動腫瘤檢測儀處理，分別生成100570、93408、60894個顏色歸一化色塊，作為深度學習的原材料，隨后分別對MSI和MSS(微衛(wèi)星穩(wěn)定)樣本進行了MSI評分。

檢測結果顯示，對于FFPE標本，MSI圖像的MSI評分為0.61，MSS圖像的評分為0.29,;對于冷凍結直腸癌標本，二者評分分別為0.5和0.22。提示該算法不受處理方法限制，有足夠區(qū)分度。對于胃癌、FFPE結直腸癌和冷凍結直腸癌樣本的AUC分別達到0.81、0.84和0.77。

研究者對該算法進行了三次外部驗證，第一組樣本數據來自DACHS研究，共378例樣本，使用FFPE結直腸癌樣本訓練得到的模型，AUC達0.84，用冷凍結直腸癌樣本和胃癌樣本訓練得到的模型，效果略差，提示模型準確性受組織類型和樣本處理方法影響。

第二組樣本數據來自日本KCCH研究隊列，基于亞裔胃癌組織學和臨床特征與非亞裔差異較大，來自TCGA的胃癌樣本有80%為非亞裔，KCCH隊列(185例)100%為亞裔，驗證模型AUC為0.69。

基于MSI是泛瘤種的生物標志，研究者選取的第三組數據來自UCEC隊列327例子宮內膜癌樣本，模型AUC為0.75。提示算法模型可能受瘤種、樣本類型、患者人種影響，若要推廣應用，需要更大的數據集來訓練。

研究者還計算了檢測需要的組織樣本大小，結果為下限約100×256μm見方。這一大小的組織通過活檢即可獲得，非常方便。

研究者將模型計算的MSI評分與基因檢測和免疫組化檢測結果進行了對比，發(fā)現相關區(qū)域胃癌淋巴細胞基因特征、結直腸癌的PD-L1和IFN-γ表達、腫瘤低分化、免疫細胞浸潤等特征都是符合組織病理學理論的。

當前，腫瘤免疫治療一定程度上改觀了腫瘤治療，但尋找免疫治療獲益患者仍是關鍵難題，美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會也將尋找新的免疫治療生物標志物列為2019年研究的首要任務?，F有的生物標志物檢測還遠未能惠及多數患者。

人工智能的應用為解決這一難題帶來新的契機，低成本、無需額外實驗過程、樣本方便獲取等優(yōu)勢，都使得這一策略應用非常有前景?；蛟S不久的將來，經過更大數據集的訓練和前瞻性驗證，這種方法能使免疫治療真正惠及更多腫瘤患者。

(編譯 王宇楠)