近期，貝達(dá)藥業(yè)發(fā)布公告稱，其自主研發(fā)的TRK抑制劑BPI-28592的臨床試驗(yàn)已獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，適應(yīng)證擬用于不可手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NTRK基因變異的實(shí)體瘤患者，該臨床試驗(yàn)申請?jiān)诮衲?月14日獲得受理。

BPI-28592是一種新型強(qiáng)效、高選擇性的原肌球蛋白受體激酶(Tropomyosin receptor kinase，縮寫為TRK，又名神經(jīng)營養(yǎng)受體酪氨酸激酶Neurotrophin receptor kinase，縮寫為NTRK)二代口服小分子抑制劑，可覆蓋多種癌種，擬用于攜帶NTRK基因變異的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者的治療。

TRK，又名神經(jīng)營養(yǎng)受體酪氨酸激酶(Neurotrophin receptor kinase，NTRK)，是一類神經(jīng)生長因子受體，包含NTRK1、NTRK2和NTRK3基因編碼的TrkA、TrkB和TrkC三種受體。TRK激酶與細(xì)胞增殖、分化、代謝和凋亡有密切的關(guān)系。研究表明，當(dāng)染色體變異發(fā)生NTRK基因融合，可導(dǎo)致TRK激酶下游信號過度激活，進(jìn)而可導(dǎo)致癌癥產(chǎn)生。

NTRK基因融合可見于多種實(shí)體瘤類型中，包括胰腺癌、甲狀腺癌、唾液腺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌等，尤其在一些罕見的癌癥，如嬰兒纖維肉瘤、類似乳腺分泌性癌、乳腺分泌型癌中，NTRK基因融合的發(fā)生率可達(dá)90%以上。

臨床前數(shù)據(jù)顯示，BPI-28592在動(dòng)物體內(nèi)外生物學(xué)活性一致，能有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖，并能對Larotrectinib 耐藥的突變?nèi)鏣RKA (G595R)、TRKC(G623R)等有效，有望提供一種新的分子靶向的治療方法，為NTRK突變的腫瘤患者提供更多益處。

截至目前，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)兩款小分子TRK抑制劑，分別是Loxo/拜耳共同研發(fā)的Larotrectinib和羅氏的Entrectinib，這兩款藥物也被稱為“廣譜抗癌藥”。其中，Larotrectinib是新一代具備高度特異性的口服TRK抑制劑，同時(shí)也是一款從早期開發(fā)時(shí)期開始就針對特定基因突變，而不針對特定癌癥種類的廣譜腫瘤藥，可用于所有表達(dá)有原肌球蛋白受體激酶的腫瘤患者，而不是針對某個(gè)解剖位置的腫瘤。

2018年11月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了Larotrectinib上市，用于治療無已知耐藥突變的，廣泛轉(zhuǎn)移或局部手術(shù)治療效果不好的，現(xiàn)有治療方案進(jìn)展或無可替代治療方案的，NTRK基因融合的成人和兒童實(shí)體瘤患者。

Entrectinib則是一款針對NTRK和ROS1基因融合而設(shè)計(jì)的特異性酪氨酸激酶抑制劑，它能抑制TRKA/B/C和ROS1激酶活性，有試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，Entrectinib縮小了一半以上(57.4%)的NTRK基因融合陽性、局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者的腫瘤，反應(yīng)時(shí)間(DoR)為2.8~26+個(gè)月，對乳腺癌、膽管癌、結(jié)直腸癌、婦科腫瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、非小細(xì)胞肺癌、唾液腺癌、胰腺癌、肉瘤、甲狀腺癌等多種實(shí)體腫瘤均有效。

2019年8月，Entrectinib獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，用于治療沒有其他有效治療方法的、攜帶NTRK基因融合的成年和兒童實(shí)體瘤患者，以及ROS1陽性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者。

所謂廣譜抗癌藥，并非可用于治療所有癌癥，相比之前的抗癌藥通常只適用于根據(jù)發(fā)病位置確定的特定類型腫瘤，廣譜抗癌藥用于根據(jù)廣譜抗癌藥分子標(biāo)志物篩選出來的合適患者，從而可覆蓋相對更多類型的腫瘤。

目前，國內(nèi)的TRK抑制劑市場仍是空白，上述的兩款不限癌種TRK抑制劑均未在中國獲批，不過均已申請臨床試驗(yàn)，且被CDE受理或批準(zhǔn)，Entrectinib去年在中國獲批一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，用于治療攜帶ROS1陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌或NTRK1/2/3基因突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者，日前再在中國申報(bào)三項(xiàng)臨床試驗(yàn)，且已獲得受理。Larotrectinib則早在去年3月就已獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可。

(編撰 胡靜)