隨著研發(fā)重點從仿制藥轉(zhuǎn)向創(chuàng)新藥，中國迎來了前所未有、令人興奮的新藥創(chuàng)制時代。事實上，2018年至2020年8月期間，44種抗腫瘤新藥中有12種在中國獲批。盡管大多數(shù)藥物是me-too藥物，但也有部分first-in-class藥物(首創(chuàng)新藥)。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院陳曉媛教授、廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授總結(jié)了中國國內(nèi)抗腫瘤藥物的研發(fā)現(xiàn)狀。(Nat Rev Drug Discov. 2020年11月5日在線版. doi: 10.1038/d41573-020-00195-w)

創(chuàng)新藥物me-too、first-in-class，平分秋色

截至2020年1月，中國有821種正在研究的抗腫瘤藥物，其中包括404種me-too藥物和359種first-in-class藥物。

剛從仿制藥轉(zhuǎn)型過來的許多初創(chuàng)企業(yè)選擇了風(fēng)險更小、發(fā)展可能更快的可行途徑，即開發(fā)me-too藥物，某些情況下緊隨細(xì)胞療法等先鋒療法之后。me-too藥物中數(shù)量最多的是56種靶向CD19的CAR-T細(xì)胞療法，83種EGFR或HER2靶向治療藥物和32種抗PD-1/PD-L1單抗藥物(圖2)。

細(xì)胞治療領(lǐng)銜first-in-class

First-in-class研發(fā)管線中，免疫治療(IO)領(lǐng)域有很多“候選”藥物。細(xì)胞治療尤其突出，在first-in-class中占比為67%(150/224;圖1，補充圖1)。細(xì)胞治療也占據(jù)了first-in-class藥物的Top10，例如BCMA、CD22、mucin 1、CD123和GPC3(圖2，補充表1)。這一創(chuàng)新水平反映了中國在全球細(xì)胞治療研發(fā)管線中的地位，開發(fā)藥物數(shù)量方面中國僅次于美國。

新技術(shù)為單靶點或多靶點新型創(chuàng)新藥物的研發(fā)提供了可能性(圖2，補充圖2)。例如靶向PD-1/PD-L1、EGFR和HER2、靶向HER2的雙特異性抗體和靶向CD19的雙特異性抗體。鑒于聯(lián)合治療已是抗腫瘤治療的基石，多靶點藥物可能為腫瘤治療帶來變革。

補充表1 first-in-class 和me-too 藥物靶點總表

未被滿足的需求推動創(chuàng)新

在整個研發(fā)管線中，有495種用于實體瘤的藥物正在研發(fā)中，其中靶向治療占比最大(62%，補充圖3)。雖然細(xì)胞療法治療實體腫瘤存在很大的挑戰(zhàn)，但仍有83種用于實體瘤的細(xì)胞療法正在研發(fā)中。在血液腫瘤中，細(xì)胞療法占所有249種在研藥物的51%。常見靶點包括公認(rèn)的CD19、CD22和BCMA。

各瘤種藥物數(shù)量與疾病負(fù)擔(dān)的相關(guān)性

分析顯示，在中國23種實體瘤和7種血液腫瘤中，抗腫瘤藥物的數(shù)量和相應(yīng)的疾病負(fù)荷存在很強的相關(guān)性(補充圖4)。在中國，肺癌的傷殘調(diào)整生命年(DALY)負(fù)擔(dān)最高，“候選”藥物數(shù)量也最多，其中大部分是me-too藥物。對于中國DALY負(fù)擔(dān)高的部分腫瘤，例如食管癌、胃癌和肝癌，候選藥物的數(shù)量低于預(yù)期，但first-in-class藥物占比相對較高(補充圖3、4)，部分原因可能在于目前這些瘤種缺乏有效的靶點。

展望

未被滿足的醫(yī)療需求驅(qū)動了中國抗腫瘤藥物的研發(fā)創(chuàng)新，但不適當(dāng)?shù)脑囼炘O(shè)計和過度支出以及獎勵不足可能不利于藥物創(chuàng)新。未來的腫瘤試驗需要適應(yīng)創(chuàng)新的、綜合的平臺，使用資源優(yōu)化和成本效益方法，在特定人群中檢測多種候選藥物的可行性。如果繼續(xù)優(yōu)化鼓勵創(chuàng)新的環(huán)境，監(jiān)管機構(gòu)對新技術(shù)和新產(chǎn)品保持開放的心態(tài)，通過與其他國家學(xué)術(shù)界、產(chǎn)業(yè)界的合作，我國本土、開創(chuàng)性的療法再現(xiàn)是可預(yù)見的。

(編譯 胡靜)

補充圖3 不同瘤種在研藥物類型情況

補充圖4 23 種實體瘤和7 種血液腫瘤在研藥物數(shù)量和DALY 的相關(guān)性