PIK3CA是實體瘤中最常見的突變基因之一，在卵巢癌中約占12%，乳腺癌中占27%~36%，宮頸癌中約占42%。因此，PI3K靶向治療對于PIK3CA突變型癌癥可能有效。在近日召開的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會靶向抗癌治療大會(ESMO TAT 2021)上，中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授團(tuán)隊報告了一項關(guān)于新型PI3K選擇性抑制劑CYH33治療晚期實體瘤的Ⅰa/Ⅰb期研究結(jié)果。(ESMO TAT 2021)

CYH33是一種高選擇性的PI3Kα抑制劑，通過選擇性抑制致癌信號通路PI3K/AKT/mTOR上游靶點(diǎn)PI3K，從而達(dá)到抗腫瘤的作用。

該研究是一項多中心、開放、單臂Ⅰ期臨床研究，包括劑量遞增和劑量擴(kuò)展兩個階段。具有或不具有PIK3CA突變的患者均符合劑量遞增入組條件，但只有具有PIK3CA突變的患者才能進(jìn)行劑量擴(kuò)展試驗。

截至數(shù)據(jù)截止日期(2020年10月31日)，該研究共納入39例晚期實體瘤患者(1~60 mg劑量遞增階段19例，20~40 mg劑量擴(kuò)展階段20例)，其中卵巢癌4例，乳腺癌 8例。任何與治療相關(guān)的最常見的不良事件(≥20%)包括高血糖(84.6%)、食欲下降(30.8%)、惡心(30.8%)、腹瀉(28.2%)、體重減輕(25.6%)和嘔吐(23.1%)。高血糖通?？梢酝ㄟ^降糖藥物治療。

3例患者出現(xiàn)了劑量限制性毒性(DLT)：40 mg和60 mg劑量水平出現(xiàn)3級高血糖;60 mg劑量水平出現(xiàn)3級惡心。因此，40 mg的劑量被確認(rèn)為Ⅱ期研究推薦劑量(RP2D)。從0時至24時血藥濃度-時間曲線下面積(AUC0-24h)和峰濃度(Cmax)與劑量成正比關(guān)系。中位達(dá)峰時間(Tmax)為2-4小時，半衰期(t1/2)約為20小時。

在18例具有PIK3CA突變的可評估患者中，有4例患者獲得總體最佳療效。根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)，既往接受過二線鉑類化療的1例卵巢癌(PIK3CA E545A突變)患者獲得完全緩解(CR)，且截至數(shù)據(jù)截止，緩解持續(xù)時間超過10個月。

1例卵巢癌(PIK3CA E545K突變)、1例乳腺癌(PIK3CA E545K突變)和1例胃癌(PIK3CA E542K突變)患者獲得部分緩解(PR)。此外，在劑量遞增階段中有1例大腸癌患者(PIK3CA狀態(tài)未知)獲得PR。

CYH33顯示出可控的安全性和線性藥代動力學(xué)特征。在具有PIK3CA突變的某些腫瘤類型中觀察到了令人鼓舞的初步抗腫瘤作用。 (編譯 韓燕)