北京大學腫瘤醫(yī)院沈琳教授領(lǐng)銜開展的靶向PD-L1和TGF-β(轉(zhuǎn)化生長因子β)的雙功能融合蛋白SHR-1701治療晚期實體瘤患者的Ⅰ期研究進行了口頭報告，SHR-1701是由恒瑞研發(fā)的一種靶向PD-L1/TGF-β雙功能的融合蛋白，也就是我們常說的“雙抗”(雙特異性抗體)，這項Ⅰ期研究，評估SHR-1701在難治性實體腫瘤中的安全性和初步抗腫瘤活性。目前該研究還在進行當中，正處于劑量爬坡和人群擴展階段。

PD-1/PD-L1和TGF-β通路具有獨立和互補的免疫抑制功能，腫瘤微環(huán)境中 TGF-β 介導的信號傳導可以通過包括上皮細胞間質(zhì)轉(zhuǎn)型(EMT)在內(nèi)的多種機制促進腫瘤的侵襲、遷移和轉(zhuǎn)移。TGF-β在癌癥和包括癌癥相關(guān)成纖維細胞(CAF)在內(nèi)的間質(zhì)細胞中表達。TGF-β可通過激活CAF、刺激免疫抑制和促進血管因子來維持腫瘤進展。

該研究的劑量遞增期通過加速滴定(1 mg/kg Q3W)開始，然后切換到 3+3 方案(3 mg/kg、10 mg/kg、20 mg/kg 、30 mg/kg Q3W 和 30 mg/kg Q2W)。劑量以10 mg/kg、20 mg/kg、30 mg/kg Q3W 和 30 mg/kg Q2W 的劑量進行擴增。主要目的是確定SHR-1701的安全性、耐受性、最大耐受劑量(MTD)和Ⅱ期臨床研究推薦劑量(RP2D)。

17例患者被納入劑量遞增隊列，尚未觀察到劑量限制性毒性(DLT)，也沒有達到 MTD。另32例患者被納入劑量擴展隊列。藥物的中位暴露時間為6.0周(2.0~78.6周)，從目前數(shù)據(jù)來看SHR-1701未產(chǎn)生新的不良反應(yīng)，安全性較好。最常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)(TRAE)是ALT/AST升高、貧血、甲狀腺功能減退和膽紅素/結(jié)合膽紅素升高，發(fā)生率>15%。

PK分析顯示，SHR-1701在1~30 mg/kg劑量范圍內(nèi)與劑量暴露呈線性關(guān)系。所有劑量組外周血PD-L1靶標占有率均超過90%，TGF-β1幾乎完全誘捕。49例患者中，45例患者完成至少一次療效評估。

客觀緩解率(ORR)為17.8%。8例患者達到部分緩解(PR)，分別為2例肺腺癌，1例肝癌, 1例食管鱗癌, 1例錯配修復缺陷(dMMR)結(jié)直腸癌, 1例腎癌，1例會陰癌，1例胰腺腺泡細胞癌]。疾病控制率(DCR)為40.0% (18/45例)。87.5%(7/8例)的患者持續(xù)緩解，中位緩解持續(xù)時間(DoR)未達到?；诎踩浴K、PD和療效數(shù)據(jù)，研究推薦SHR-1701 30 mg /kg Q3W作為RP2D。

研究解讀

默克公司的Bintrafusp alfa(M7824)是第一個進入臨床研究的靶向PD-L1和TGF-β的雙功能融合蛋白，M7824由于在人乳頭瘤病毒(HPV)相關(guān)癌癥、膽管癌(BTC)和胃癌等難治性癌癥方面中顯示出較好的抗癌活性，不過近期因中期分析結(jié)果不佳終止了PD-L1/TGF-β雙抗M7824的肺癌Ⅲ期臨床研究.

沈琳教授指出，SHR-1701的Ⅰ期研究能得出的結(jié)論是SHR-1701是值得探索的雙特異性抗體，初期療效可觀，安全性良好。未來，SHR-1701未來是否能實際應(yīng)用于臨床?它能在哪個瘤種中發(fā)揮效果?療效是否可以超越傳統(tǒng)單抗?目前這些還都是未知數(shù)。

(編譯 韓晶)