會(huì)上報(bào)告的HER2/HER3雙抗藥物Zenocutuzumab在NRG1陽性實(shí)體瘤中顯示臨床療效，在肺癌患者中獲得了35%的有效率，有望將這一新靶點(diǎn)推向臨床實(shí)踐。(摘要號(hào) 105)

Zenocutuzumab是一種非常強(qiáng)大的雙特異性抗體，可與HER2和HER3受體結(jié)合，阻止HER2和HER3形成二聚體，從而阻斷神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白(neuregulin)的信號(hào)傳導(dǎo)，阻斷HER3及其配體神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白NRG1或NRG1融合蛋白的相互作用，因而對(duì)NRG1基因融合患者效果顯著。這種抗體還具有增強(qiáng)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性(ADCC)的作用，從而提高免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷。今年1月份獲FDA授予快速通道資格，用于治療接受標(biāo)準(zhǔn)療法后疾病進(jìn)展的攜帶NRG1基因融合的轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者。

HER3通常通過與其主要配體NRG1結(jié)合而激活，NRG1基因融合是一種罕見的基因組改變，將NRG1與另一種伙伴蛋白結(jié)合而產(chǎn)生嵌合NRG融合蛋白，這種融合蛋白通過過度激活HER3通路，導(dǎo)致細(xì)胞生長和增殖失控。NRG1基因融合與其他已知基因組驅(qū)動(dòng)突變相排斥，而被認(rèn)為是與腫瘤細(xì)胞存活相關(guān)的獨(dú)特致癌驅(qū)動(dòng)事件。

已在多種實(shí)體瘤中發(fā)現(xiàn)NRG1融合，包括肺癌、胰腺癌、膽囊癌、乳腺癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、膽管癌、肉瘤等。NRG1融合約占實(shí)體瘤的0.2%。目前尚無針對(duì)NRG1融合實(shí)體瘤的靶向療法獲批，臨床上的標(biāo)準(zhǔn)療法或超適應(yīng)證用藥效果不佳，客觀緩解率低。

處于臨床試驗(yàn)階段的藥物有3種，分別為Seribantumab、Zenocutuzumab、GSK2849330。

此次會(huì)上報(bào)告的HER2/HER 3雙抗藥物在71例可評(píng)估NRG1陽性實(shí)體瘤中的臨床療效，獲得34%的有效率和9.1個(gè)月的中位緩解持續(xù)時(shí)間，在非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌和膽管癌患者中均觀察到緩解病例。在肺癌患者中獲得35%的有效率，有望將該靶點(diǎn)推向臨床實(shí)踐。

(編譯 趙佳婧)