目前，小細(xì)胞肺癌 (SCLC)的主要治療手段仍以化療、放療為主，雖然在SCLC的靶點和發(fā)病機制等領(lǐng)域的研究仍面臨很大挑戰(zhàn)，但研究者們?nèi)詻]有放棄對SCLC的深入研究，目前的研究熱點包括：化療新藥、靶向治療、免疫治療、全基因組測序研究等。

一、小細(xì)胞肺癌的化療進(jìn)展

（一）如何讓老藥煥發(fā)新生機？

拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑是SCLC化療藥物的主力軍，Topo-Ⅱ抑制劑依托泊苷是SCLC的經(jīng)典化療方案。除此之外，Topo-Ⅰ抑制劑伊立替康目前被推薦用于廣泛期（ES）SCLC的一線治療，拓?fù)涮婵当煌扑]用于SCLC的二線治療。對于局限期（LS）SCLC來說，目前可選擇的藥物僅有順鉑聯(lián)合依托泊苷（EP）方案，伊立替康是否能改善LS-SCLC的生存呢？

JCOG0202研究是一項EP聯(lián)合同步加速超分割胸部放療后EP對比伊立替康聯(lián)合順鉑（IP）方案治療局限期SCLC的隨機Ⅲ期研究，EP組和IP組的總生存期（OS）分別為3.2年和2.8年（P=0.70）；無進(jìn)展生存期（PFS）分別為1.1年和1.0年（P=0.74）。結(jié)論認(rèn)為，IP方案治療局限期SCLC沒有明顯獲益，4周期EP聯(lián)合AHTRT仍是局限期SCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療選擇。該研究除了研究人群為LS-SCLC外，其余入組條件和用藥方案與JCOG9511完全一致，但結(jié)果卻不相同，如果該研究采用IP聯(lián)合同步放療后再給予IP鞏固治療的模式，是否會有不同結(jié)果？此外，伊立替康的用量是否足夠？如果加大劑量患者能否耐受？按照TNM分期方法將局限期更細(xì)化的分期是否會有意義？這些問題都值得考慮并進(jìn)一步研究。

基于日本JCOG的臨床試驗的結(jié)果以及兩項Meta分析顯示伊立替康可改善總生存，所以IP被用于ES-SCLC的一線治療，但西方國家開展的兩項試驗卻未能證實IP方案明顯改善患者的生存，所以IP方案是否可用于ES-SCLC一線治療仍存爭議。日本的JCOG9511研究結(jié)果能否在亞裔人群中重現(xiàn)呢？韓國一項IP對比EP治療ES-SCLC的Ⅲ期研究探討在韓國人群IP方案是否由于EP方案，但遺憾的是，研究結(jié)論認(rèn)為，對于韓國ES-SCLC患者，IP組的OS、PFS并不優(yōu)于EP。為什么諸多IP方案的Ⅲ期研究中使用的藥物相同，但結(jié)果卻不同呢？

重新梳理這些研究我們發(fā)現(xiàn)，雖然用藥相同，但藥物劑量和給藥方式卻存在很大差異；另外， JCOG9511雖然和SWOG S0124的給藥方案相同，但JCOG9511由于中期分析為陽性結(jié)果，所以研究提前終止，樣本量少，可能影響了研究結(jié)果準(zhǔn)確性，高估了IP的有效性。此外，種族間的腫瘤異質(zhì)性，基因多態(tài)性或藥物基因組差異可能也是導(dǎo)致結(jié)果不同的原因。目前開展的IP方案治療ES-SCLC的Ⅲ期研究中，CPT-11的最大用量僅為65 mg/m2，所以CPT-11用量較小可能也是沒有獲得陽性結(jié)果的原因。如果加大CPT-11的用量，患者是否可以耐受并獲得更好的療效也是我們需要進(jìn)一步研究的問題。

目前我國CTONG正在開展一項不同劑量IP方案一線治療ES-SCLC的Ⅱ期研究（CTONG1402）。通過劑量遞增（劑量爬坡）試驗，探索IP方案中伊立替康的最大耐受劑量，為后續(xù)的多中心Ⅲ期臨床研究中IP用藥劑量提供依據(jù)，并初步觀察IP方案的安全性和有效性，我們也期待該研究能解答我們的疑問，為臨床提供更優(yōu)的劑量選擇。

（二）新型化療藥物是否能夠改善SCLC生存？

既往多項研究證實，氨柔比星可改善患者的生存；去年ASCO年會報道的中國的Ⅲ期研究也顯示，對于既往未接受治療的ES-SCLC患者，氨柔比星聯(lián)合順鉑（AP）方案的OS不劣于EP方案。但2014年發(fā)表的日本的JCOG0509研究對比了AP方案和IP方案一線治療ES-SCLC的療效及不良反應(yīng)，因為二次組間分析時AP對比IP組的OS風(fēng)險比超過非劣效的邊界1.31，因而由于無效而提前發(fā)表結(jié)果，AP方案較IP方案差，IP方案仍是日本ES-SCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。但需要注意的是，IP組患者進(jìn)展后有更多的患者接受了AP方案挽救治療，這可能也影響了研究的結(jié)果。

由于順鉑有明顯的劑量限制性毒性及治療誘導(dǎo)性耐藥等缺點，限制了其在臨床長期應(yīng)用。尋找能夠替代順鉑的鉑類藥物也是研究者們的研究方向。洛鉑是第三代鉑類抗腫瘤藥物，研究顯示與順鉑沒有交叉耐藥性，毒性與卡鉑類似。今年ASCO報道的一項我國學(xué)者開展的洛鉑/依托泊苷（EL）方案與EP方案一線治療ES-SCLC有效性及安全性的動態(tài)隨機、平行對照、多中心臨床研究結(jié)果顯示，EL組和EP組的中位PFS分別為5.37個月和5.99個月，疾病控制率（DCR）分別為 82.64%和83.78%，均無統(tǒng)計學(xué)差異。EL組的腎毒性、消化道毒性明顯低于EP組。EL方案可作為中國ES-SCLC一線治療可選擇的方案之一，同時EL方案在SCLC中的療效和安全性仍然需要通過更廣大的人群包括老年患者、腎功能異常的人群進(jìn)行驗證。 

（三）有限的藥物選擇前提下，如何提高SCLC化療療效？

SCLC可選擇的化療藥物屈指可數(shù)，如何最大化的發(fā)揮這些藥物的作用獲得更好的療效也臨床醫(yī)生重點關(guān)注的問題。今年ASCO年會上報道的JCOG0605研究比較了順鉑+依托泊苷+伊立替康(PEI)與拓?fù)涮婵刀€治療敏感復(fù)發(fā)的SCLC的療效，研究結(jié)論認(rèn)為PEI組的OS優(yōu)于拓?fù)涮婵到M，PEI組的PFS/ORR也顯著長于拓?fù)涮婵到M，但PEI組毒性反應(yīng)也較多?？偟膩碚f，PEI可成為小細(xì)胞肺癌二線治療新標(biāo)準(zhǔn)。PEI方案的設(shè)計值得借鑒，在增加藥物種類的基礎(chǔ)上降低劑量強度、增加劑量密度，獲得了較好的療效，且可耐受，為未來研究方案設(shè)計提供了新的思路。 

二、小細(xì)胞肺癌的靶向治療進(jìn)展

由于尚未找到SCLC的明確靶點，所以SCLC的靶向治療仍然面臨著嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。目前已經(jīng)完成的SCLC靶向治療研究中大多數(shù)為Ⅰ、Ⅱ期臨床研究，且由于前期研究結(jié)果不理想，所以開展的Ⅲ期研究非常有限。

抗血管生成藥物曾被認(rèn)為是較有前景的靶向藥物。但今年ASCO年會上公布的一項貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療初治ES-SCLC隨機Ⅱ-Ⅲ期研究：IFCT-0802研究卻得到了令人失望的陰性結(jié)果。結(jié)論認(rèn)為，雖然貝伐單抗組未觀察到意外的安全毒性，但貝伐單抗聯(lián)合化療不能改善初治的ES-SCLC患者的生存期，血清VEGF-A、可溶性VEGFR-1/VEGFR-2水平也不是預(yù)測因子，基于此結(jié)果，終止了貝伐單抗的Ⅲ期試驗。

凡德他尼為口服的多靶點小分子酪酸激酶抑制劑(TKI)，可同時作用于腫瘤細(xì)胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶，也可以選擇性抑制其他的酪氨酸激酶以及絲氨酸/蘇氨酸激酶，是一種多通道腫瘤信號傳導(dǎo)抑制劑。HOG LUN06-113研究是一項鉑類+依托泊苷凡德他尼治療初治ES-SCLC隨機雙盲Ⅱ期研究，該研究也認(rèn)為，凡德他尼聯(lián)合化療不能改善初治ES-SCLC患者生存期，且聯(lián)合化療組毒性較化療組增加，未經(jīng)選擇的ES-SCLC不推薦使用凡德他尼聯(lián)合化療。

Aflibercept是可溶性的血管內(nèi)皮生長因子受體重組人融合蛋白，可與VEGF-A、VEGF-B和胎盤生長因子（PIGF）結(jié)合，使其不能與細(xì)胞表面受體相互作用。在拓?fù)涮婵怠腊匚髌罩委熂韧邮苓^鉑類治療的SCLC的Ⅱ期研究（S0802）中，共有189例患者入組。研究結(jié)論認(rèn)為，阿柏西普的添加可以提高鉑類抵抗性SCLC患者的3個月PFS，但同時增加了毒性。相比于拓?fù)涮婵祮嗡?，拓?fù)涮婵岛桶匚髌盏穆?lián)合對OS無明顯改善。有文獻(xiàn)報道，阿柏西普與伊立替康聯(lián)合可改善轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的總生存，未來可開展該方案治療SCLC的臨床研究。

由以上研究可以看出，既往被認(rèn)為最有希望的抗血管生成藥物卻讓我們大失所望。而一些在早期臨床研究中顯示出一定的優(yōu)勢，目前一些細(xì)胞信號通路抑制劑和PARP抑制劑已經(jīng)完成Ⅰ/Ⅱ期臨床研究，但還缺乏更高級別的證據(jù)，目前正在開展大樣本臨床研究。

三、小細(xì)胞肺癌的免疫靶向治療

腫瘤免疫靶向治療是目前的研究熱點，美國《科學(xué)》雜志公布的2013年十大科學(xué)突破之首。 針對CTLA-4、PD-1、PD-L1等免疫檢測點的抗體獲得了較好的效果。通過免疫治療來誘導(dǎo)或強化免疫應(yīng)答可能是SCLC一種新的治療手段。

Ipilimumab是活化的T細(xì)胞和抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表達(dá)的抗CTLA-4的全人源單克隆IgG1κ抗體，屬一種新型的T細(xì)胞增強劑和免疫系統(tǒng)激活劑。其靶向作用于CTLA-4，可阻斷CTLA4與B7結(jié)合，從而去除免疫抑制效應(yīng)，并調(diào)動特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)。CA184-041研究采用紫杉醇/卡鉑聯(lián)合或不聯(lián)合ipilimumab治療ⅢB/Ⅳ期NSCLC或ES-SCLC患者，并評估了ipilimumab治療肺癌的安全性與療效。結(jié)果顯示，ipilimumab組的irPFS明顯高于對照組（P=0.03），且分階段組顯示出較好的臨床活性。由此可見，ipilimumab是一種非常有前景的可提高SCLC生存的免疫靶向藥物。目前正在進(jìn)行ipilimumab聯(lián)合/不聯(lián)合化療治療SCLC的Ⅲ期臨床研究（CA184-156），另外兩項Ⅱ期臨床研究ICE和STIMULI也正在進(jìn)行中。

Nivolumab (BMS-936558)是人源性抗PD-1的IgG4單克隆抗體，MPDL-3280A也是抗PD-L1的單克隆抗體，這兩種藥物在NSCLC均具有較好前景，PD-1和PD-L1是否可以作為SCLC潛在的免疫治療靶點也是值得思考的問題，也期待能開展相關(guān)藥物治療SCLC的臨床研究。

由于抗CTLA-4抗體和抗PD-1/PD-L1抗體的免疫作用機制不同，聯(lián)合免疫治療是否可以獲得更好的療效？Ipilimumab和nivolumab聯(lián)合治療黑色素瘤的Ⅰ期研究結(jié)果提示，聯(lián)合治療晚期黑色素瘤優(yōu)于單藥，且具有快速的、持久的、治療性的反應(yīng)。這種免疫靶向藥物聯(lián)合治療的模式取得了良好療效，也為SCLC免疫靶向治療開啟了新的治療模式視角，目前正在進(jìn)行的一項Ⅰ/Ⅱ期研究就評價了單藥nivolumab或nivolumab聯(lián)合ipilimumab治療4種晚期或轉(zhuǎn)移實體瘤（SCLC、三陰乳腺癌、胃癌和胰腺癌）的安全性和有效性（NCT01928394）。希望隨著對靶向腫瘤免疫反應(yīng)的分子機制研究的不斷深入，將會發(fā)掘更多的免疫治療靶點從而研發(fā)相關(guān)的抗體類靶向藥物，為SCLC治療帶來突破。

四、結(jié)語

目前，對SCLC現(xiàn)有的藥物進(jìn)行優(yōu)化和治療模式的探索、使老藥煥發(fā)新的生機，是最具有現(xiàn)實意義的。同時，新型化療藥物的不斷涌現(xiàn)，也給SCLC的治療帶來了新希望，氨柔比星和洛鉑是非常有前景的藥物。SCLC的靶向治療雖然尚無突破，但通過全基因組測序研究闡明SCLC的可能靶點，實現(xiàn)針對驅(qū)動基因的SCLC靶向治療是未來的研究方向。此外，免疫靶向治療可能會給SCLC治療帶來新希望。相信隨著轉(zhuǎn)化研究的深入開展，將為SCLC的診治指明方向，開啟SCLC個體化診療的新時代。

吉林省腫瘤醫(yī)院 程穎  柳菁菁  張爽